走進(jìn)TREM1
TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一種在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的髓系細(xì)胞觸發(fā)受體。TREM-1以?xún)煞N形式存在：膜結(jié)合受體和可溶性蛋白（sTREM-1）。
膜上的TREM-1有3個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：一個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)，一個(gè)跨膜部分和一個(gè)與適應(yīng)分子TYROBP（通常稱(chēng)為DAP12）相關(guān)聯(lián)的胞質(zhì)尾部。這個(gè)復(fù)合物通過(guò)DAP12中帶負(fù)電的（-）天冬氨酸和TREM-1胞質(zhì)內(nèi)尾部帶正電的（+）賴(lài)氨酸之間獨(dú)特的靜電作用而穩(wěn)定下來(lái)，這對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是必要的。
在TREM-1參與后，DAP12含有ITAMs的胞質(zhì)部分在其酪氨酸殘基上磷酸化，為蛋白酪氨酸激酶提供了一個(gè)對(duì)接點(diǎn)：ZAP70和SYK。SYK促進(jìn)包含Cbl、SOS和GRB2的適應(yīng)性復(fù)合物的招募和酪氨酸磷酸化，從而通過(guò)PI3K、PLC-Gamma和ERK途徑導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些途徑誘導(dǎo)Ca2 +動(dòng)員，重新排列肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和激活轉(zhuǎn)錄因子，如Elk1、NFA、AP1、c-Fos、c-Jun和Nf-κB，這些轉(zhuǎn)錄因子編碼促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞表面分子。
此外，TREM1誘導(dǎo)的PI3K和ERK途徑的激活可以通過(guò)滅活促凋亡因子來(lái)促進(jìn)線(xiàn)粒體的完整性和細(xì)胞生存：BID、BAD和BAX，并抑制CytoC從線(xiàn)粒體釋放。（參考1、2）
sTREM-1起源的兩種假說(shuō)：在轉(zhuǎn)錄時(shí)，Trem1基因的替代剪接可導(dǎo)致一個(gè)較小的蛋白質(zhì)的合成，它只包含Ig樣結(jié)構(gòu)域。（左）
典型的翻譯過(guò)程產(chǎn)生TREM-1受體蛋白，它由Ig樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成。這個(gè)受體在被金屬蛋白酶（MMPs）裂解后會(huì)產(chǎn)生sTREM-1蛋白（II：右）。
在分子結(jié)構(gòu)方面，sTREM-1缺乏跨膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，因此缺乏信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特性。目前，已知的sTREM-1的主要功能似乎是中和TREM-1的炎癥活性。
非感染性疾病潛力靶標(biāo)
盡管TREM-1的病理生理作用首先在感染性疾病中被發(fā)現(xiàn)，但如今，TREM-1被認(rèn)為在急性（失血性休克、胰腺炎）和慢性（炎癥性腸病、風(fēng)濕病、動(dòng)脈硬化、銀屑病和囊性纖維化）的無(wú)菌性炎癥中都發(fā)揮著重要作用。
紫色條顯示TREM-1生物集和選定的基因組數(shù)據(jù)集之間重疊基因的平均值（45個(gè)基因中的×，左Y軸）。紅線(xiàn)表示TREM-1信號(hào)通路富集的平均意義（- LogP；右Y軸）。紅色虛線(xiàn)表示意義的閾值（- logP = 1.3）
在抗癌領(lǐng)域的潛力逐漸被發(fā)掘
早期，研究人員發(fā)現(xiàn)在COX2/PGE2軸的控制下，TREM-1在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）上被證明是上調(diào)的，它的參與促進(jìn)了細(xì)胞的侵襲能力（Ho等人，2008，Yuan等人，2014）。
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的惡性胸腔積液中，sTREM-1的水平增加，而沒(méi)有感染，使sTREM-1成為患者生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，腫瘤組織中TREM-1的表達(dá)增加與不良的結(jié)果有關(guān)（Ho等人，2008）。
IBD與結(jié)直腸癌和小腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（Rubin, Shaker, & Levin, 2012）。通過(guò)LP17抑制TREM-1，在小鼠模型中減弱了結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤發(fā)生（Zhou等人，2013）。
肝細(xì)胞癌（HCC）是一種著名的炎癥相關(guān)癌癥。在小鼠二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌變模型中刪除Trem1，可減弱Kupffer細(xì)胞的激活和HCC的發(fā)展，這表明TREM-1是肝癌發(fā)生中Kupffer細(xì)胞激活的一個(gè)關(guān)鍵決定因素。HCC細(xì)胞的TREM-1表達(dá)已在人類(lèi)中得到證實(shí)，并被證明能增加細(xì)胞在培養(yǎng)中的遷移能力（Wu等人，2012），證實(shí)了TREM-1在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用。HCC細(xì)胞中TREM-1的表達(dá)與較差的生存率相關(guān)（Liao等人，2012）。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了在癌癥期間調(diào)控TREM-1以防止腫瘤進(jìn)展的潛在治療意義。在臨床上，在多種實(shí)體瘤適應(yīng)癥中，高水平的腫瘤相關(guān)髓系浸潤(rùn)與患者預(yù)后不佳相關(guān)，并且可能是CPI耐藥性的來(lái)源 (Awad et al. 2018; Bingle et al. 2002)。
鑒于腫瘤相關(guān)骨髓細(xì)胞的免疫抑制功能，包括單核細(xì)胞骨髓衍生抑制細(xì)胞（mMDSC）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），將腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的這些細(xì)胞重新編程為促炎性細(xì)胞，預(yù)計(jì)將對(duì)刺激抗腫瘤免疫力產(chǎn)生重大影響(Guerriero et al. 2017; Jahchan et al. 2019; Raggi and Bosco 2020)。
對(duì)免疫抑制性骨髓細(xì)胞進(jìn)行重新編程，同時(shí)通過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑的治療去除T細(xì)胞上的 "免疫抑制制動(dòng)器"，是實(shí)體瘤治療的一種潛在的協(xié)同全免疫治療策略。
（吉滿(mǎn)生物現(xiàn)貨提供TREM1,TREM2報(bào)告基因及表達(dá)細(xì)胞系，詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)文末）
相關(guān)藥物介紹
Pionyr公司的PY159是一種人源化單克隆抗體（mAb），能特異性地結(jié)合表達(dá)在骨髓細(xì)胞上的TREM1，并通過(guò)交聯(lián)TREM1和通過(guò)TREM1/DAP12復(fù)合物誘導(dǎo)下游信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮激動(dòng)劑mAb的作用。該項(xiàng)目目前正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)的評(píng)估。
TREM1在TAMs、TANs和免疫抑制性單核細(xì)胞上的表達(dá)
TREM1在外周血單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)，并被Toll樣受體（TLR）配體進(jìn)一步上調(diào)。靶向TREM1為檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）反應(yīng)性或抵抗性腫瘤患者提供了一個(gè)很好的治療機(jī)會(huì)，因?yàn)樵撌荏w在三個(gè)骨髓免疫抑制細(xì)胞群（即mMDSC、TANs和TANs）上表達(dá)，而且已知TREM1的激活會(huì)放大免疫反應(yīng)。
如下圖所示，從III-C期卵巢癌的單細(xì)胞免疫分析來(lái)看，TREM1在TAM和單核細(xì)胞中特別表達(dá)。
與TREM2一樣，TREM1的表達(dá)水平已被證明在癌癥組織與正常組織中更高，這可能是由于癌癥組織中存在TREM1陽(yáng)性的骨髓細(xì)胞浸潤(rùn)。TREM1的水平也被證明與多種實(shí)體瘤類(lèi)型中較差的病人預(yù)后相關(guān)。這里顯示的例子是乳腺癌，其中TREM1的高水平已被證明與病人的生存概率較低有關(guān)。
PY159的作用機(jī)制包括激活TREM1信號(hào)，使抑制性的腫瘤相關(guān)骨髓群重新極化，包括mMDSCs、TANs和TAMs，在腫瘤微環(huán)境（TME）中誘發(fā)促炎癥表型，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫。
單獨(dú)或與CPI聯(lián)合使用PY159進(jìn)行治療，在多個(gè)小鼠共生皮下和正位腫瘤模型中，腫瘤完全消退。在腫瘤治愈的小鼠中，通過(guò)重新植入相同的腫瘤細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)在無(wú)治療期一個(gè)月后沒(méi)有腫瘤生長(zhǎng)，從而證實(shí)了長(zhǎng)期的免疫力。
部分TREM1、TREM2在研藥物：
走進(jìn)TREM2
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體。TREM2的配體包含大量陰離子分子，它們是游離的，可以與細(xì)胞膜結(jié)合，其中包含細(xì)菌產(chǎn)物、DNA、脂蛋白和磷脂。
TREM2的構(gòu)造包括一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包括一個(gè)V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個(gè)短胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)不含任何信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)運(yùn)基序的短胞質(zhì)尾部。而對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞的研究表明，TREM2通過(guò)跨膜結(jié)構(gòu)域中帶相反電荷的殘基與銜接蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）和DAP10結(jié)合。在TREM2與配體相互作用后，這些共同受體被磷酸化，并招募激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。DAP12，也稱(chēng)為酪氨酸蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP），介導(dǎo)脾臟酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通過(guò)招募磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）促進(jìn)信號(hào)傳播。TREM2可以結(jié)合DAP12或DAP10，并可能形成TREM2-DAP12-DAP10異二聚體。下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)嚴(yán)重依賴(lài)于一些活動(dòng)，例如，在小鼠巨噬細(xì)胞中，DAP12是Ca2+動(dòng)員所必需的，而DAP10對(duì)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的激活至關(guān)重要。
目前對(duì)TREM2信號(hào)通路的了解基于簡(jiǎn)單的生化分析和體外培養(yǎng)。TREM2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的體內(nèi)過(guò)程預(yù)計(jì)具有更高的復(fù)雜性。
（A）當(dāng)TREM2與其一個(gè)配體相互作用時(shí)，信號(hào)通過(guò)銜接蛋白DAP10和DAP12傳播，分別激活PI3K或Syk。ADAM10/17通過(guò)切割莖部區(qū)域的TREM2形成sTREM2并停止TREM2信號(hào)級(jí)聯(lián)。
（B） 靶向TREM2和信號(hào)級(jí)聯(lián)不同階段的可能治療途徑。
TREM2的生理學(xué)作用
（A）在生理學(xué)上，TREM2的活性?xún)H限于特定的組織部位：如在大腦、骨骼和毛囊干細(xì)胞部位；在這些部位中，TREM2在組織維持中的作用得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，TREM2在各種病理學(xué)中成為重要的組織損傷信號(hào)中樞：比如在AD和其他可能的神經(jīng)退行性病變、代謝綜合征相關(guān)肥胖、脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤中。在這些不同的疾病中，TREM2信號(hào)的激活會(huì)導(dǎo)致病理特異性結(jié)果。
（B） 根據(jù)人類(lèi)細(xì)胞圖景分析TREM2在人類(lèi)細(xì)胞和組織中的表達(dá)水平顯示，健康人、腎上腺和胎盤(pán)中可能存在TREM2激活并發(fā)揮功能的其它部位，而這其中TREM2的表達(dá)也僅限于巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞。
TREM2在癌癥中的新角色
此前已發(fā)現(xiàn)Trem2在阿爾茨海默病、肥胖、脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中的潛在角色。如今，越來(lái)越多的證據(jù)表明TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）中發(fā)揮作用。
2016年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，肺癌患者和荷瘤小鼠外周血單核細(xì)胞和TAM中的TREM2顯著上調(diào)（Yao等，2016）。腫瘤細(xì)胞周?chē)奘杉?xì)胞的TREM2水平與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)。TREM2+髓系細(xì)胞在體外對(duì)T細(xì)胞增殖有更有效的抑制作用。
另一項(xiàng)研究表明，與正常胃組織相比，胃癌樣本中的TREM2 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著升高，但研究未確證TREM2表達(dá)與任何特定的細(xì)胞類(lèi)型相關(guān)。在這項(xiàng)研究中，作者還證明了317名胃癌患者的TREM2水平與患者的預(yù)后有關(guān)（Zhang等，2018）。
還有研究認(rèn)為T(mén)REM2也是膠質(zhì)瘤和肝細(xì)胞癌的靶點(diǎn)，并證明其上調(diào)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)（Tang等，2019；Wang等，2016）。這些研究基于總體RNA seq和/或總體qPCR分析，因此無(wú)法精確定位TREM2表達(dá)的來(lái)源細(xì)胞類(lèi)型。
此外，在某些腫瘤中，如食管腺癌，TREM2表達(dá)于癌細(xì)胞中并可以直接促進(jìn)癌細(xì)胞生存（Duggan等，2018）。總之，越來(lái)越多的證據(jù)表明TREM2在促進(jìn)癌癥的免疫抑制腫瘤微環(huán)境形成中發(fā)揮重要作用。
針對(duì)TREM2的藥物應(yīng)用策略
與治療AD等疾病的策略（通過(guò)激動(dòng)劑化合物增強(qiáng)TREM2信號(hào)，以促進(jìn)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的治療活動(dòng)）不同，治療癌癥像是一種相反的挑戰(zhàn)。
TREM2的抗炎和免疫抑制作用是有害的，這會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃避。癌癥的治療方法是阻斷TREM2信號(hào)或從腫瘤微環(huán)境中清除TREM2+髓樣細(xì)胞，從而重新激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
抗TREM2抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）或作為T(mén)REM2拮抗劑的單克隆抗體是逆轉(zhuǎn)髓系免疫抑制環(huán)境的兩種主要策略，也是癌癥免疫治療的潛力方向。對(duì)信號(hào)通路、其下游效應(yīng)基因和TREM2表達(dá)調(diào)節(jié)器的進(jìn)一步了解有望帶來(lái)調(diào)控TREM2活性的新靶點(diǎn)和替代治療策略。
近年來(lái)，研究界將注意力集中在TREM2和髓樣細(xì)胞在多種病理學(xué)過(guò)程中的中心作用上。理解這一中樞病理信號(hào)中樞的功能和調(diào)節(jié)器的機(jī)制，有助于開(kāi)發(fā)靶向疾病相關(guān)髓樣介質(zhì)的有效免疫療法。
最新研究
2020年8月11日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Marco Colonna團(tuán)隊(duì)在Cell 在線(xiàn)發(fā)表題為“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Trem2 – / –小鼠比野生型小鼠對(duì)各種癌癥的生長(zhǎng)更有抵抗力，并且對(duì)抗PD-1免疫療法的反應(yīng)更強(qiáng)。此外，與抗PD-1結(jié)合使用抗TREM2 mAb可以抑制腫瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)腫瘤消退。
scRNA-seq顯示，TREM2缺失和抗TREM2均與腫瘤浸潤(rùn)中缺乏的MRC1 +和CX3CR1 +巨噬細(xì)胞相關(guān)，并與表達(dá)促進(jìn)改善T細(xì)胞反應(yīng)的免疫刺激分子的髓系亞群的擴(kuò)張并行。TREM2在200多種人類(lèi)癌癥病例的腫瘤巨噬細(xì)胞中表達(dá)，并且與兩種癌癥的延長(zhǎng)生存率呈負(fù)相關(guān)。因此，TREM2可能靶向修飾腫瘤髓系浸潤(rùn)并增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療。
同年，以色列魏茲曼研究所Ido Amit團(tuán)隊(duì)在Cell 在線(xiàn)發(fā)表題為“Coupled scRNA-Seq and Intracellular Protein Activity Reveal an Immunosuppressive Role of TREM2 in Cancer”的研究論文，該研究通過(guò)分析免疫信號(hào)傳導(dǎo)，轉(zhuǎn)錄因子組合和代謝活性的不同細(xì)胞內(nèi)特征，證明了INs-seq在發(fā)現(xiàn)新的免疫子集方面的廣泛用途。該研究發(fā)現(xiàn)了新型Arg1 + Trem2 +調(diào)節(jié)性髓樣（Mreg）細(xì)胞，并鑒定了標(biāo)記，代謝活性和與這些細(xì)胞相關(guān)的途徑。小鼠Trem2的遺傳缺失抑制了腫瘤內(nèi)Mreg細(xì)胞的積累，導(dǎo)致功能異常的CD8 + T細(xì)胞顯著減少，并減少了腫瘤的生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究將INs-seq建立為闡明整合的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞內(nèi)圖譜的廣泛應(yīng)用技術(shù)，并確定了腫瘤中髓樣抑制細(xì)胞的分子標(biāo)記。
2021年，Pionyr公司領(lǐng)銜的一項(xiàng)研究顯示，靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的TREM2能增強(qiáng)腫瘤免疫治療。
該研究顯示TREM2+ TAM在幾種人類(lèi)實(shí)體腫瘤類(lèi)型和同步小鼠腫瘤模型的樣本中的富集。這種情況與抗PD-1耐藥性和耗盡的CD8+TILs頻率增加有關(guān)，而且TREM2的高表達(dá)與卵巢癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率更差相一致。用非巖藻糖修飾抗TREM2抗體治療小鼠，可選擇性地減少M(fèi)2樣TAMs，使TAMs向促炎癥表型傾斜，增強(qiáng)CD8+TIL浸潤(rùn)和活性，增強(qiáng)抗PD-1效果以誘導(dǎo)免疫記憶，并促進(jìn)侵略性正位卵巢癌小鼠模型的抗腫瘤活性。
相關(guān)藥物介紹
Pionyr公司的PY314是一種人源化單克隆抗體（mAb），能特異性地結(jié)合TREM2，旨在通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和/或抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）來(lái)消耗TREM2表達(dá)的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。該項(xiàng)目目前正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)的評(píng)估。
TREM2在TAMs表面高度富集，排除了體內(nèi)大多數(shù)其他類(lèi)型的細(xì)胞，使其成為治療性抗體的一個(gè)極具吸引力的目標(biāo)。如下圖所示，TREM2在III期腎細(xì)胞癌的單細(xì)胞免疫分析中特異表達(dá)。
TREM2的表達(dá)水平已被證明在癌癥組織中更高，這可能是由于存在TREM2陽(yáng)性的骨髓細(xì)胞浸潤(rùn)在癌癥組織中。TREM2的水平也被證明與多種實(shí)體瘤類(lèi)型中較差的病人預(yù)后相關(guān)。下圖顯示的是胃癌，特別是TREM2的高水平已被證明與病人的生存概率較低相關(guān)。
PY314在臨床前模型中顯示了單藥和組合藥的療效，單獨(dú)或與CPI聯(lián)合使用PY314進(jìn)行治療，可使多個(gè)小鼠共生腫瘤模型的腫瘤完全消退。在腫瘤治愈的小鼠中，通過(guò)重新植入相同的腫瘤細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)在無(wú)治療期一個(gè)月后沒(méi)有腫瘤生長(zhǎng)，從而證實(shí)了長(zhǎng)期的免疫力。
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