近日，在德國弗賴堡大學醫學中心科學家的指導下，一個聯合研究團隊利用單細胞RNA測序技術繪制了首個人類大腦高分辨率免疫細胞圖譜！有史以來第一次證明大腦中的小膠質細胞（即吞噬細胞）具有相同的核心特征，并會根據大腦功能需求進行適應性表達，揭示了小膠質細胞的時間和空間異質性。2月14日，相關研究成果發表在Nature上。
由于血腦屏障的存在，血液中的免疫細胞無法到達大腦，因此大腦需要自己的免疫防御系統：小膠質細胞，這是一種吞噬細胞，也是目前已知的唯一存在于大腦的免疫細胞。小膠質細胞在胚胎發育早期就開始發育，可以清除侵入的細菌和死亡的神經細胞，幫助大腦發育成熟并獲得終身延展性，在人類大腦的健康和疾病過程中起到各種作用，但此前，人們并不清楚小膠質細胞亞型在其中的變化。
為深入了解各小膠質細胞亞型在不同大腦狀態下的變化，研究人員通過大規模并行單細胞測序、單分子熒光原位雜交、免疫組化和計算建模等方法，全面表征了發育和疾病過程中大腦多個區域中的小膠質細胞亞型，同時，還對小鼠穩態下中樞神經系統組織進行了單細胞測序分析，揭示了小膠質細胞的異質性。該研究樣本來自小鼠模型和大腦疾病患者摘除的腦組織。
圖1. 研究結果概要圖
借助新的高分辨率單細胞RNA測序方法，來自多個研究機構的科學家詳細展示了多發性硬化癥患者小膠質細胞的分子特征。其中小鼠的小膠質細胞測序采用了Smart-seq2方法，人類小膠質細胞測序采用了Cel-Seq2方法。同時，研究人員還利用顯微鏡對不同大腦區域和不同發育階段的小膠質細胞進行了觀察。研究發現大腦中的小膠質細胞擁有相同的核心特征，但在不同大腦區域和不同發育階段，它們會根據所需功能進行適應性表達。
小膠質細胞的失調會影響多種疾病，尤其是在阿爾茨海默病、多發性硬化癥和自閉癥等精神疾病的發展中起著關鍵作用。在健康大腦中，小膠質細胞會在神經細胞周圍形成一個均勻的網絡。一旦發生疾病，這個網絡可以在幾分鐘內產生響應，形成大量新的吞噬細胞來限制損傷。
圖2. 小膠質細胞單細胞分析。每個點代表一個細胞，顏色標志著在不同細胞中，在不同的細胞中，特定的免疫顯著基因被激活的強烈程度。來源TAKAHIRO MASUDA / MEDICAL CENTER - UNIVERSITY OF FREIBURG
此外，該研究還發現不同神經退行性疾病中的小膠質細胞亞型，具有不同的分子特征和細胞動力學。在健康人和多發性硬化患者的大腦中也發現了相應的小膠質細胞簇。以上發現都有助于了解多發性硬化癥等疾病過程中大腦免疫細胞的變化，并為疾病治療提供新靶點。
該研究負責人、弗萊堡大學醫學中心神經病理學研究所醫學主任Marco Prinz博士表示：“我們首次證明了大腦中只有一種小膠質細胞，但會以多種形式存在。這些免疫細胞是全能的，而不具有專一性，這與現在教科書上的觀點一致。”
發現小膠質細胞的靈活性是非常令人興奮的。小鼠模型的研究成果為研究人員指明了方向，隨后的研究也成功證明，人類的小膠質細胞比實驗動物要復雜得多。此外，該研究發現在整個生命過程中，人類大腦的個別變化也會在小膠質細胞中留下痕跡。小膠質細胞不僅在神經的發育和動態平衡中起重要作用，在神經退行性疾病和神經炎癥性疾病中也有重要作用。作為目前已知的唯一存在于大腦的免疫細胞，小膠質細胞的全面表征有助于神經系統發育或疾病的研究，幫助提供治療新靶點，或許能為大腦相關疾病的治療開辟一條新道路。
參考資料：
1.Spatial and temporal heterogeneity of mouse and human microglia at single-cell resolution
2.Scientists create new map of brain's immune system
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