阿奇霉素與第三代頭孢聯合依據
阿奇霉素與頭孢曲松的聯合抗菌活性
信息來源：中華醫學檢驗雜志 2000年第2期第23卷 論著摘要
傳統觀念認為，大環內酯類與β-內酰胺類抗生素聯合應用，有拮抗作用。為了探討該類抗生素聯合應用的抗菌效果，我們進行了阿奇霉素（AZI）與頭孢曲松（CTRX）的聯合體外敏感試驗，報告如下。
一、材料與方法
1.菌株來源：金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性的葡萄球菌28株，分離自住院病人的痰液、尿液和前列腺液。其中對CTRX敏感，而對AZI耐藥者13株；對兩藥均敏感者15株。
2.抗生素：TRX，西南合成制藥股份公司 批號：980519；AZI，齊魯制藥廠 批號980916。
3.高效液相色譜儀HP1090M型為美國產品。
4.方法：(1)紙片擴散法：AZI紙片含AZI 30 μg/片，CTRX紙片含TRX 30 μg/片（北京天壇）；AZI+CTRX紙片（自制），每片含AZI+TRX各30 μg。測定上述各藥敏紙片的抑菌環直徑（mm）和觀察單藥紙片搭橋法紙片間的抑菌環直徑和形態。(2)MIC法：將不同濃度的抗菌藥物分別加入溶化并冷卻至45℃的定量瓊脂培養基中，混勻，傾注平板，即為含有藥物濃度遞減的培養基，將28株細菌點種平板，經培養后，觀察被檢菌在不同藥物濃度中的生長情況。AZI第1板濃度為128 μg/ml，依次倍比稀釋至12板，濃度為0.0625 mg/L；第13板為無藥對照。CTRX各管濃度稀釋同上；AZI+CTRX第1管兩藥濃度均為128 μg/ml，以后倍比稀釋11次至濃度0.0625+0.0625 μg/ml。
選3株對兩藥均敏感的葡萄球菌，按標準棋盤法操作。AZI濃度依次為4、2、1、0.5、0.25 μg/ml；CTRX的濃度依次為16、8、4、2、1 μg/ml，并設兩藥的單藥對照。
FIC指數=(甲藥聯合時的MIC)/(甲藥單獨時的MIC)+(乙藥聯合時的MIC)/(乙藥單獨時的MIC)
結果判定：FIC指數＜0.5 為協同作用；0.5～1為累加作用；1～2為無關作用；＞2為拮抗作用。
二、結果
1.3種紙片抑菌環直徑比較：(1)CTRX紙片對28株敏感葡萄球菌的抑菌環平均為24.63±1.47 mm；AZI紙片對15株敏感葡萄球菌的抑菌環平均為24.43±1.51 mm；CTRX+AZI紙片對15株兩藥均敏感的抑菌環為27.27±1.41 mm。后者的抑菌環直徑明顯大于前兩者，P值均小于0.01。(2)CTRX
+AZI紙片對13株CTRX敏感而對AZI耐藥菌的抑菌環為25.35±1.91 mm，與CTRX抑菌環24.63±1.47 mm相比抑菌環增大，但差異無顯著性。(3)紙片法聯合藥敏試驗出現CTRX，AZI兩種抑菌環交界圓鈍的累加作用圖象或兩種抗菌藥物抑菌環交界角平直近于協同作用的圖象。
2.液體稀釋法：(1)28株CTRX敏感菌中15/28株MIC為8 μg/ml，13/28株為4 μg/ml；(2)15株AZI敏感菌中7/15株的MIC為4 μg/ml，8/15株的MIC為2 μg/ml；(3)聯合藥敏試驗15株兩藥均敏感的細菌中5株MIC降低1個稀釋倍數，10株保持兩藥中較低的MIC不變；13株對CTRX敏感而對AZI耐藥菌中6株MIC降低1個稀釋倍數，2株MIC降低2個稀釋倍數，5株保持原MIC不變。
棋盤法FIC指數計算：A、B、C 3株菌，AZI單獨時的MIC均為2 μg/ml；AZI聯合時的MIC分別為0.5、0.25和0.25 μg/ml；CTRX單獨時的MIC分別為8、4和4 μg/ml；CTRX聯合時的MIC均為1 μg/ml。按公式計算出A、B、C 3株細菌的FIC指數分別為0.425、0.375和0.375。
3.高效液相色譜分析：CTRX與AZI混合后無結構變化。
三、討論
AZI是一種新型的大環內酯抗菌藥，作用機制為抑制細菌的蛋白質合成。CTRX為第三代頭孢菌素，其作用機制是阻礙細菌細胞壁合成，為繁殖期殺菌劑。一般認為，大環內酯類藥物一般不宜與β-內酰胺類藥物聯合應用，因AZI抑制了細菌的生長繁殖，使CTRX不能充分發揮其殺菌效能，而出現拮抗作用。上述試驗結果表明，無論紙片法還是液體檢測法，AZI與CTRX聯合應用對于葡萄球菌的抗菌活性呈現一種累加甚或協同作用。近代對新型大環內酯類抗生素研究顯示，AZI除了抑制細菌蛋白質合成外，還具有很強的細胞內穿透作用，同時可破壞某些微生物的細胞壁和胞漿膜的完整性，還可能影響到細菌的主動流出系統，使藥物在菌體內有較高濃度。AZI與CTRX聯合能夠使金葡菌的MIC降低1個稀釋倍數以上，未降低者亦保持原兩藥中一個較低的MIC，特別是有8株對AZI耐藥菌與CTRX聯合后，MIC仍降低了1個以上稀釋倍數（有2株MIC降低了2個稀釋倍數）。本試驗結果可供臨床上聯合應用新型大環內酯類藥物和三代頭孢菌素參考。
