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導語：人源化抗二唾液酸神經節苷脂(抗-GD2)單克隆抗體hu14.18K322A可能為高危神經母細胞瘤兒童患者提供突破性治療，相比于地努妥昔單抗，hu14.18K322A的輸注時間更短，更易于接受。
兒童神經母細胞瘤是小兒較為常見的一種惡性腫瘤。不同年齡段、不同腫瘤發生位置和不同的組織分化程度，使得兒童神經母細胞瘤患者的臨床表現有較大的差異，進而導致其治療效果區別較大。兒童神經母細胞瘤治療以藥物治療、手術治療和化療為主。
目前用于治療神經母細胞瘤的免疫藥物主要為單克隆抗體——dinutuximab(Unituxin)和Dinutuximab beta。
2015年3月10日，美國FDA批準GD2靶向藥物Unituxin(dinutuximab)用于兒童高危神經母細胞瘤的治療，此為首個聚糖靶向的癌癥免疫藥物。
2017年5月，dinutuximab beta被歐洲藥品管理局(EMA)批準用于12個月及以上年齡高風險神經母細胞瘤患者的治療，并獲得EMA孤兒藥的認定。
化學免疫療法對于神經母細胞瘤兒童患者來說仍是一種相對較新的治療策略。醫學博士Wayne Furman希望人源化抗二唾液酸神經節苷脂(抗-GD2)單克隆抗體hu14.18K322A能為高危疾病的兒童患者提供突破性治療。
在美國，兒童神經母細胞瘤每年影響著約800名14歲或更小的兒童。然而，90%的診斷患者為5歲以下的兒童，診斷的平均年齡為1歲到2歲。神經母細胞瘤是1歲以下兒童最常見的癌癥，但在10歲以上的兒童中很少見。
低危神經母細胞瘤兒童患者5年的生存率大于95%，但高危疾病兒童患者的5年生存率約為50%。大約三分之二的神經母細胞瘤患者被診斷出患有轉移性疾病。根據當前的治療方法，4期神經母細胞瘤患兒的生存率為20% - 35%。
Furman博士說，大約90%的低危或中危疾病兒童患者已被治愈。高危疾病患者的治療分為誘導治療、鞏固治療和維持治療三個階段。美國目前的護理標準是強化誘導化療、手術、串聯干細胞移植和放療。隨后是口服分化劑異維甲酸作為“鞏固后治療”，以及現在FDA批準的首個抗-GD2單克隆抗體dinutuximab (Unituxin，地努妥昔單抗)聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。
在這項前瞻性單臂臨床試驗中，Furman博士及其同事招募了64例2013年5月至2019年7月期間在St. Jude接受治療的新診斷的高危神經母細胞瘤患者。他們接受了6個周期的誘導化療，同時輸注hu14.18K322A、GM-CSF和低劑量白介素-2 (IL-2)。
鞏固治療包括白消安和melphalan (Evomela，馬法蘭)。31例患者在鞏固治療期間接受了額外周期的含有hu14.18K322A的母源性自然殺傷細胞。鞏固后治療包括hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和異維甲酸。
所有患者在注射抗體前約30分鐘開始連續注射阿片類藥物。在鞏固治療結束時進行放射治療。
在2021年12月公布的結果中，2個治療周期后，可評估患者的總緩解率(ORR)為66.7%。相比之下，在2019年發表的3期COG ANBL0532試驗([NCT00567567] 評估環磷酰胺和拓撲替康的串聯清髓鞏固治療）的結果顯示，2個治療周期后的ORR為39.1%。
原發性腫瘤體積中位數減少了75%。在第1周期中hu14.18K322A血清水平的中位峰值與早期緩解相關(P = .0154)。
近97%的患者在誘導治療結束時獲得了部分緩解或更好，并且在誘導治療期間沒有患者出現疾病進展。3年時，無事件生存率(EFS)為73.7%，總生存率為86.0%。
2015年，FDA批準了首個抗-GD2單克隆抗體dinutuximab，與GM-CSF、IL-2、13-順式維甲酸聯合用于高危神經母細胞瘤兒童患者的鞏固后治療。在一項多中心、開放標簽、隨機的3期COG ANBL0032試驗(NCT00026312)中，2年時，dinutuximab誘導的EFS為66±5%，而標準異維甲酸治療誘導的EFS為46±5%。
Dinutuximab獲批劑量為每日17.5 mg/m2，稀釋靜脈輸注10至20小時，連續4天，最多5個周期。Furman博士等人給予40mg /m2的hu14.18K322A，劑量約為Dinutuximab的2.5倍，輸注僅需4小時。Furman博士補充說，hu14.18K322A可能并不比dinutuximab更有效，但患者不能耐受如此高劑量的dinutuximab。
Furman博士說:“大多數孩子可以忍受注射10小時的dinutuximab，但是很多孩子需要注射20小時以上。很明顯，一天只有24小時，所以他們無法忍受雙倍劑量的dinutuximab。Hu14.18K322A效果更好嗎？毫無疑問，在可忍受的程度上，它是更好的。”
盡管hu14.18K具有巨大的潛力，但Furman博士擔心它只能用于臨床試驗中的患者。St. Jude正在尋找制藥行業的合作伙伴，以支持進一步的研究，并最終將hu14.18K推向市場。
參考資料:
https://www.onclive.com/view/activating-the-immune-system-could-be-key-to-treating-pediatric-neuroblastoma
