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受新冠疫情影響，今年的AACR（美國癌癥研究協會）大會改為線上虛擬形式，第一輪會議在4月27-28日舉行。我們為大家送上AACR 虛擬大會上免疫治療的最新動向。

Eftilagimod alpha（IMP321），簡稱Efti，是由生物技術公司Immutep開發的可溶性LAG-3蛋白。LAG-3蛋白能夠調控T細胞和抗原呈現細胞（APCs）的信號通路，促進腫瘤特異性抗原呈遞，使細胞毒性CD8+ T細胞數量增加和激活，與PD-1單抗聯合使用可提高療效。

AACR虛擬大會報道了Efti聯合K藥（帕博利珠單抗）治療非小細胞肺癌和頭頸部癌的II期臨床研究TACTI-002的初步結果。研究納入46例患者，分為A組（非小細胞肺癌一線治療）、B組（非小細胞肺癌二線治療）、C組（頭頸部癌二線治療）?；颊呓邮?/span>Efti皮下注射，劑量30mg，起初是每2周一次，連續8周期，之后每3周一次，連續9周期。同時接受K藥，200mg，每3周一次靜脈滴注，最多2年。

 TACTI-002研究設計

大會報道了A組與C組的數據，我們介紹A組的情況，A組患者有17例，為EGFR/ALK陰性，未接受過PD-1/PD-L1單抗治療，其中31%的患者PD-L1≥50%。研究初步數據顯示，K藥聯合Efti一線治療的客觀緩解率達到52.9%，71%的患者的患者腫瘤有縮小，疾病控制率82.4%。不論PD-L1表達高低，均有患者達到客觀緩解，其中PD-L1≥50%的9例患者中3例客觀緩解。

我們知道K藥一線治療非小細胞肺癌，PD-L1≥50%的患者單藥治療的客觀緩解率為40%左右，而K藥聯合Efti治療PD-L1表達高低各異的患者客觀緩解率高達52.9%，這個療效很讓人期待。

至數據截取時，9例（53%）仍在接受治療，治療時間超過8個月。有2例患者在治療8個月和10個月后腫瘤才顯著縮小。

非小細胞肺癌K藥聯合Efti一線治療療效

常見（≥10％）不良反應為咳嗽（28％），乏力（24％），呼吸困難（17％），食欲下降（17％），疲勞（15％），腹瀉（15％），非心臟性胸痛（11％），頸部疼痛（11％）和甲狀腺功能減退（11％），多數輕微。2例患者因不良反應終止治療。無患者因治療而死亡。

不良反應匯總

古巴EGF疫苗（CIMAvax-EGF）是一種比較古老的肺癌治療性疫苗，由古巴開發，于2008年問世。這種疫苗可以讓身體產生EGF抗體，中和掉EGF（表皮生長因子），抑制腫瘤生長。先前的III期臨床研究結果顯示晚期非小細胞肺癌一線化療結束后以古巴疫苗維持治療，中位總生存期為12.43個月，優于化療的9.43個月，不過古巴EGF疫苗治療亞洲人似乎療效不明顯。古巴EGF疫苗的研究仍在繼續，新近的研究是與O藥（納武利尤單抗）聯合，看看能否增強療效。

古巴EGF疫苗維持治療可延長晚期非小細胞肺癌患者總生存期

AACR虛擬大會報道了古巴EGF疫苗聯合O藥二線治療非小細胞肺癌的I期研究結果。研究納入13例晚期非小細胞肺癌患者，大部分患者PD-L1表達為0。研究確定古巴EGF疫苗劑量為2.4mg，每2周一次皮下注射，連續4周，之后每月注射一次。O藥劑量為240mg，每2周一次靜脈滴注。

研究數據顯示，古巴EGF疫苗聯合O藥之后患者可以更快達到足夠的抗EGF效果，4劑古巴EGF疫苗聯合O藥后100％的患者抗EGF抗體滴度> 1：4000，而單獨使用古巴EGF疫苗時的歷史數據為56％。

古巴EGF疫苗劑量與抗體滴度達標時間

古巴EGF疫苗聯合O藥二線治療的中位總生存期也優于O藥單藥治療的歷史數據。13例患者的中位總生存期為13.7個月，優于Checkmate 057研究中O藥單藥治療PD-L1<10%患者的9.9個月。而完成4劑古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位總生存期達到18.5個月。此外，EGFR/ALK/KRAS均為野生型的9例患者中位總生存期達22.4個月，而EGFR/ALK/STK11野生型，但KRAS突變的3例患者中位總生存期為12.3個月，這似乎與Checkmate 057研究相反，聯合治療時KARAS野生型患者總生存期獲益更大。

古巴EGF疫苗聯合O藥的中位總生存期

研究還探索了與聯合治療相關的一些生物標志物。炎性細胞因子/標志物（IL7，IL15，IFNα，IL8，sCD40L和CRP）的基線升高與總生存期縮短密切相關?；€CD8 +幼稚T細胞，記憶B細胞增加以及MDSC和Th17 T細胞的減少都與更好的總生存期顯著相關。

與總生存期相關的生物標記物

古巴EGF疫苗聯合O藥取得了積極的抗腫瘤效果，患者總生存期高于歷史數據，但I期研究樣本量很少，只有13例患者，仍需更大規模研究來驗證聯合治療的療效。目前正在進行古巴EGF疫苗聯合O藥或K藥治療晚期非小細胞肺癌的II期籃子研究。

目前廣泛期小細胞肺癌一線（初始）治療和三線治療均有免疫治療方案獲批，但二線治療的標準治療方案依然是拓撲替康。免疫治療能否在二線治療發揮作用？二線治療能否去化療？

目前廣泛期小細胞肺癌已經獲批的三線治療方案

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的PD-1單抗，阿帕替尼也是恒瑞醫藥自主研發的口服小分子抗血管生成藥物。AACR虛擬大會報道了卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療廣泛期小細胞肺癌的II期臨床研究PASSION。

研究納入59例一線含鉑化療耐藥的廣泛期小細胞肺癌患者，分為3個組，QD組是卡瑞利珠單抗200mg，每2周靜脈滴注一次，阿帕替尼375mg，每天一次；吃五停二組，劑量與QD組一樣，阿帕替尼則是服用5天，停藥2天；吃七停七組，劑量與QD組一樣，阿帕替尼則是服用7天，停藥7天?；颊咧饕性赒D組（47例）

PASSION研究設計

研究結果顯示，QD組患者的客觀緩解率（ORR）為34%，疾病控制率為68.1%，其他組的客觀緩解率與QD組相似。

QD組中鉑敏感（一線化療后≥90天復發）患者的客觀緩解率為37.5%，鉑難治患者（一線化療后<90天復發）的客觀緩解率為32.3，差異不大。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的的療效

QD組患者的中位無進展生存期為3.6個月，其中鉑敏感患者為3.6個月，鉑難治患者為2.7個月。QD組中位總生存期為8.4個月，其中鉑敏感患者為9.6個月，鉑難治患者為8個月。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）曲線

非吸煙患者的療效明顯更好，客觀緩解率達69.2%，而吸煙者為23.9%。非吸煙者的中位無進展生存期達到6.5個月，中位總生存期則尚未達到。

 非吸煙者療效更好

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的與二線化療方案和K藥、O藥單藥三線治療相比客觀緩解率更高，但更高的客觀緩解率似乎并沒有轉化為明顯延長的總生存期，持續緩解時間似乎與K藥、O藥單藥相比似乎也沒有明顯優勢。此外PASSION研究中非吸煙患者的比例較以往報道的高，超過20%，而非吸煙患者接受卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼似乎獲益更大，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的優勢是否是由非吸煙患者主導的呢？

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與其他治療方案比較

安全性方面，所有59例患者中，有43例（72.9％）報告了≥3級的治療相關不良反應，最常見的是高血壓（25.4％），手足綜合征（13.6％）和血小板計數降低（ 13.6％）。這些報告的不良反應是可以控制的。5例（8.5％）的患者因治療相關不良反應停藥。沒有報道與治療有關的死亡。

總之，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療廣泛期小細胞肺癌顯著提高了客觀緩解率，值得繼續研究。

加下來AACR虛擬會議免疫治療最新進展，肺騰將持續跟進報道！