基于醫藥魔方網站行業快訊板塊、NextPharma數據庫以及公開信息，2021年5月的《臨床研究月報》共篩選出5項值得關注的未達臨床主要終點的研究，供您參考。
1.Arimoclomol治療肌萎縮側索硬化癥的III期研究
5月7日，Orphazyme宣布Arimoclomol治療肌萎縮性側索硬化癥（ALS）的關鍵臨床III期研究（ORARIALS-01）未能達到其主要終點。該研究的主要數據已在5月12-14日舉行的歐洲ALS治療網絡（ENCALS）會議上介紹，完整數據將在今年晚些時候發布。
ORARIALS-01研究是一項在北美和歐洲12個國家/地區的29個中心、245名患者中開展的隨機、安慰劑對照的III期試驗。主要終點是通過功能和生存綜合評估（CAFS）評分確定的治療效果；次要終點包括生存率、修訂版ALS功能評分量表（ALSFRS-R）和慢呼吸肺活量（SVC）的得分變化。Arimoclomol 是Orphazyme公司唯一的臨床在研藥物，已經向FDA提交C型尼曼匹克氏病（NPC）上市申請，優先審評下的PDUFA日期為2021年6月17日；此外，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）也將在今年晚些時候發布對該藥物的意見。Arimoclomol是一款增加熱休克蛋白（HSPs）產生的臨床藥物，HSPs可以挽救有缺陷的錯誤折疊蛋白、清除蛋白聚集體并改善溶酶體的功能。Arimoclomol采用口服給藥，已在10項I期，4項II期和3項關鍵II/III試驗中進行了研究，并在美國和歐盟獲得NPC的孤兒藥稱號（ODD）以及FDA授予的NPC快速通道、突破性療法（BTD）和罕見兒科疾病（RPDD）等稱號。2.奧希替尼聯合貝伐珠單抗二線治療EGFR/T790M突變NSCLC的II期研究5月12日，腫瘤學年鑒（Annals of Oncology）在線發表了由阿斯利康和羅氏資助的奧希替尼聯合貝伐珠單抗二線治療EGFR/T790M突變NSCLC的II期研究（ETOPBOOSTER）結果。數據顯示，聯合治療相比奧希替尼單藥治療未能展現PFS的顯著差異。BOOSTER是一項開放標簽的隨機II期臨床試驗，患者隨機分配至奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療組以及奧希替尼單藥組。主要終點是研究者評估的PFS，次要終點包括OS、客觀緩解率（ORR）和不良事件（AEs）。2017年5月至2019年2月， 155例患者被隨機分配（1：1）接受聯合治療或奧希替尼單藥治療。中位年齡為67歲，女性為62％，吸煙者占比40％，ECOG PS 0的占比30％，非亞洲人占比為59％。中位隨訪時間為34個月時，聯合治療組和單藥組的中位PFS分別為15.4 個月（95％CI 9.2-18.0）和12.3 個月（6.2-17.2）；中位OS分別為24.0個月（17.8-32.1）和24.3 個月（16.9-37.0）；兩組的ORR均為55％。數據分析顯示，兩組之間未觀察到顯著的PFS差異（HR 0.96; 0.68-1.37; p=0.83），不過，在亞組分析中發現，吸煙者接受聯合治療較有優勢。3.BIIB112治療X連鎖性色素性視網膜炎的II/III期研究5月14日，Biogen宣布代號為XIRIUS的II/III期臨床研究未達到主要臨床終點。該研究旨在評估基因療法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）一次性治療x-連鎖視網膜色素變性（XLRP）患者的療效。Biogen表示，正在進行XIRIUS研究的完整分析，并將在后續的科學會議中分享詳細的結果。BIIB112是一種在研的、基于AAV8載體的視網膜下注射基因療法，該療法旨在為XLRP患者提供全長功能性RPGR，通過替換該基因，可使患者RPGR蛋白水平增加，這可能會潛在減緩、停止或防止 RPGR相關XLRP患者光感受器的進一步退化。XLRP是一種罕見的遺傳性視網膜疾病，最常見的原因是合成功能性視網膜色素變性GTPase調節蛋白（RPGR）的基因發生突變，導致視網膜感光細胞退化，視網膜色素沉積并逐漸累積，最終導致失明。XIRIUS研究是首個在人類患者中開展的多中心、隨機、三臂劑量遞增和劑量擴展研究，確診為XLRP的男性接受視網膜下注射BIIB112治療。Part I 部分是為期24個月的劑量遞增研究（n=18，18歲），Part II 是為期12個月的劑量拓展研究（n=32，隨機年齡≥10歲），根據獲益/風險評估從PartI 中選擇高劑量和低劑量，與安慰劑組進行比較，以評估療效和安全性。治療結束后，還會對Part I、Part II 的受試者進行長達5年的隨訪研究。該研究結果顯示，BIIB112治療組和安慰劑組的眼睛黃斑完整性評估（MAIA）微視野檢查結果未顯示出統計學意義的顯著改善，未達到主要終點，但是在幾個預先設定的臨床相關次要終點觀察到陽性趨勢。4. 帕米帕利治療局部晚期或轉移性胃癌的II期研究5月19日，第 57 屆美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）的大部分摘要在線發表。百濟神州公布PARP抑制劑兩項研究進展。其中，一項針對不可手術、局部晚期或轉移性胃癌患者，一線鉑類化療緩解后序貫帕米帕利維持治療的II期隨機研究顯示，主要終點PFS未達到統計學顯著差異。該研究（NCT03427814）是一項隨機、雙盲、全球多中心的II期研究，主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括后續治療時間、客觀緩解率、緩解持續時間、總生存期（OS）和安全性。136名患者隨機（1：1）接受帕米帕利（n=71）或安慰劑（n=65）治療，28天為一個治療周期。結果顯示，雖然帕米帕利相比安慰劑的中位PFS較長（3.7 vs 2.1m；HR：0.799 ,95％CI，0.534-1.193;P=0.1428），但未達到統計學顯著性。OS數據尚不成熟。安全性方面，帕米帕利組和安慰劑組發生≥3級治療緊急不良事件（TEAE）的比例分別為40.8％（29例）和30.8％（20例）；前者最常見的TEAE是血液和淋巴系統疾病，安慰劑組則為胃腸道疾病。兩組因不良事件導致治療終止的比例分別為11.3％（8例）和3.1％（2例）；因不良事件導致死亡的比例分別為2.8％（1例肺炎，1例原因不明）和3.1％（1例肝破裂，1例敗血癥）。5. Aldafermin治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期研究5月24日，NGM生物制藥發布公告，aldafermin針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴2期或3期纖維化的臨床IIb研究（ALPINE 2/3）未能達到主要終點。受此消息影響，NGM收盤時股價下跌超過40%。ALPINE 2/3研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估每日1次皮下注射aldafermin 0.3 mg、1 mg和3 mg相較于安慰劑治療NASH伴2期或3期肝纖維化（F2/F3）患者的有效性、安全性和耐受性。在經活檢證實為NASH伴2或3期肝纖維化（F2/F3）的171例患者中，第24周使用MCP-Mod模型進行劑量反應分析，接受aldafermin 不同劑量治療的肝纖維化程度改善≥1期并且NASH未惡化的比例，相比安慰劑組均未顯示出統計學差異。因此，NGM公司表示將不再開展aldafermin針對F2/F3 NASH的III期臨床研究，正在開展的aldafermin治療4期肝纖維化NASH臨床IIb期（ALPINE 4）研究，仍在招募受試者。NASH是一種進行性肝臟疾病，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂關系密切，是誘發肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌和死亡的主要原因。Aldafermin是人類激素FGF19的工程類似物，是唯一通過直接激活天然FGF19途徑以驅動纖維化消退和NASH消退的臨床研究藥物。FGF19的活性主要是通過兩種不同的受體復合物介導的：FGFR4 / KLB和FGFR1c / KLB。不過，FGF19類激活劑作為NASH治療，會刺激IL-6/stat3信號通路，有致癌的風險。在很多常見惡性腫瘤中，FGFR4的高活化與其特異性配體FGF19的擴增密切相關，FGFR4正是驅動癌變和進展的致癌基因。Aldafermin通過優化，在安全性上有所提高，動物試驗未發現致癌。本次披露的安全性數據顯示，Aldafermin與安慰劑相比，不良事件的發生頻率相當，沒有患癌病例的報道。但是，作為經典膽汁酸合成途徑的有效抑制劑，Aldafermin觀察到LDL-膽固醇增加，使用他汀類藥物可實現完全緩解。1.https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3908488&lang=en-GB&companycode=dk-orpha&v=ticker2.https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)01148-0/fulltext3.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-phase-23-gene-therapy-study4.https://meetinglibrary.asco.org/record/197281/abstract5.https://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-reports-topline-results-24-week-phase-2b-alpine-23-study
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