長期以來，人們一直將慢性壓力與脫發聯系在一起。近日，發表在Nature雜志上的一項研究中，來自哈佛大學的一個科學家團隊在小鼠中揭示了慢性壓力損害毛囊干細胞的生物學機制。研究發現，一種主要的應激激素——皮質酮會使毛囊干細胞長時間處于靜止狀態，不再再生毛囊和頭發。更令人振奮的是，科學家們找到了恢復頭發生長的途徑。
頭發的生長經歷三個階段：生長期（anagen）、退化期（catagen）和休止期（telogen）。在生長期，毛囊不斷地向外推出正在生長的毛干；在退化期，頭發生長停止，毛囊下部收縮，但頭發(現在被稱為杵狀毛)仍保留在原位；而在休止期，杵狀毛（club hair）會休眠一段時間，最終脫落。在嚴重的壓力下，許多毛囊過早地進入休止期，頭發很快脫落。
毛囊干細胞(Hair-follicle stem cells，HFSCs)位于毛囊一個名為“隆突區（bulge）”的區域，這些細胞在控制頭發生長中起著至關重要的作用。在休止期，HFSCs保持靜止狀態，因此不分裂，當頭發生長進入下一個生長期時，HFSCs被指示分裂并產生祖細胞。然后這些祖細胞開始分化，產生幾層毛囊，最終形成毛干。
自從30多年前HFSCs在隆突區被發現以來，許多調節分子——如基因轉錄因子和信號蛋白——已經被證明控制著這類細胞的休眠和激活。幾乎所有這些調節因子都是由HFSCs或其鄰近細胞(包括真皮乳頭細胞)產生的。然而，像慢性壓力這種系統性條件（systemic conditions）是如何影響HFSCs活性的還未完全弄清楚。
為了回答這一問題，哈佛大學Ya-Chieh Hsu博士及其合作伙伴首先通過手術切除腎上腺（ adrenal glands，ADG），測試了腎上腺在調節毛發生長中的作用。當面臨壓力時，腎上腺會產生應激激素（俗稱“壓力激素”），在小鼠這種“壓力激素”主要是皮質酮（corticosterone），而人類中對應的是皮質醇（cortisol）。
研究結果顯示，移除ADG的小鼠（簡稱ADX小鼠）的毛囊休止期比對照小鼠(less than 20 days compared with 60–100 days)要短得多，毛囊參與毛發生長的頻率大約是對照小鼠的三倍。當給ADX小鼠喂食皮質酮后，這種頻繁的毛發生長又能夠被抑制，恢復正常的毛發生長周期。
有趣的是，當科學家們對正常小鼠施加各種輕度壓力9周后，他們也觀察到皮質酮水平升高伴隨著毛發生長減少。這些發現支持這樣一種觀點，即長期壓力下腎上腺產生的皮質酮會抑制毛發生長的開始。
那么，HFSCs是如何感知皮質酮的?因為皮質酮信號傳導是通過一種稱為糖皮質激素受體的蛋白，因此，從皮膚不同的細胞類型中選擇性刪除這種受體可以揭示哪些細胞需要接受這種信號。Hsu博士及其同事發現，在真皮乳頭細胞（dermal papilla cells）中選擇性刪除糖皮質激素受體可阻斷皮質酮對毛發生長的抑制作用，而在HFSCs中選擇性刪除糖皮質激素受體并沒有帶來這種效果。這表明HFSCs并不能直接感知應激激素，相反，真皮乳頭細胞（毛囊下的一簇真皮細胞，通常作為HFSCs的支持性'niche’）在信號傳遞中起著關鍵作用。
為了了解真皮乳頭如何將應激信號傳遞給HFSCs，科學家們分析了在真皮乳頭中表達的信使RNA。結果發現，皮質酮會與DP細胞上的糖皮質激素受體蛋白結合，導致Gas6基因的表達受阻。GAS6蛋白（growth arrest-specific 6）通常會激活HFSCs上的AXL受體蛋白。GAS6蛋白缺失意味著沒有激活信號被傳遞給HFSCs，也沒有與細胞周期相關的基因被激活。休止期延長，因此毛發不能生長。當GAS6通過腺病毒載體（基因療法中一種常見工具）被遞送到皮膚時，它可以與HFSCs上的AXL結合，觸發細胞分裂相關基因的表達。HFSCs增殖，頭發隨之生長。這種治療策略不僅刺激了正常小鼠的毛發生長，而且在長期承受壓力或皮質酮喂養的小鼠中也恢復了毛發生長。
綜合這些結果表明，由慢性壓力觸發的皮質酮信號傳導會導致真皮乳頭中GAS6產生受到抑制，而在皮膚中增加GAS6的表達能夠消除慢性壓力對頭大生長的抑制性作用（下圖）。
Nature雜志就該成果配發的一篇觀點文章指出，這些令人興奮的發現為探索治療慢性壓力引起的脫發奠定了基礎。不過，該文章也指出，在這些發現應用到人類中之前，有幾個問題需要仔細研究。首先，盡管小鼠等嚙齒類動物中的應激激素皮質酮被認為相當于人體中類似的激素皮質醇，但是我們還不知道皮質醇是否以類似的方式在人類體內進行信號傳導。在毛發生長周期和壓力條件下，人類真皮乳頭中GAS6的表達特征將是研究的第一步。
其次，在小鼠和人類中，毛發循環周期持續的時間不同。在成年小鼠中，大多數毛囊在任何時候都處于休止期，而人類的毛囊中只有10%左右處于休止期。這一點特別重要，因為這項新研究發現，皮質酮抑制GAS6產生能夠起到延長休止期的作用，但科學家們并沒有對生長期進行全面評估，而人類頭皮毛囊約90%處于生長期。因此，接下來可以調查，在人類中，是否慢性壓力或者皮質醇能夠推動生長期毛囊進入休止期，還是像在小鼠中一樣，皮質醇在人類中也是發揮延長休止期的作用。
不過，盡管需要進一步研究，但來自哈佛大學的研究團隊已經完美揭示了慢性壓力導致脫發的一種細胞和分子機制。更重要的是，他們還證實，向皮膚中注射GAS6可以重新啟動小鼠的毛發生長，即使小鼠正在經歷慢性壓力。人類的現代生活不可避免地充滿了壓力，但也許有一天，我們可以通過添加一些GAS6來對抗長期壓力對頭發的負面影響。
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