兒童胃腸道疾病占兒童常見(jiàn)疾病的第二位，這些疾病也正成為困擾廣大家長(zhǎng)、影響兒童健康的重要原因。人體腸道菌群的組成和生理時(shí)間演變對(duì)機(jī)體的代謝、消化、營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和阻止腸道致病菌的定植方面具有重要影響，因此在健康和疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腸道菌群在兒童感染性疾病、功能性胃腸道疾病（比如功能性腹痛、功能性便秘）和兒童肥胖等胃腸道疾病中也發(fā)揮著重要的作用。
腸道菌群與兒童胃腸道感染
大腸桿菌感染
產(chǎn)腸毒素大腸桿菌感染是嬰兒和從發(fā)達(dá)國(guó)家到不發(fā)達(dá)國(guó)家（特別是衛(wèi)生條件差的地區(qū)）的旅行者腹瀉的一個(gè)主要原因。在成年人中，可能并不總是需要考慮抗腹瀉治療，因?yàn)楦篂a是一種自限性疾病，在發(fā)生發(fā)展到一定程度后能自動(dòng)停止，并逐漸恢復(fù)痊愈，并不需特殊治療，靠自身免疫就可痊愈。但是，對(duì)嬰幼兒來(lái)說(shuō)，早期治療對(duì)提高嬰幼兒及其父母的生活質(zhì)量非常重要，甚至可能挽救生命。一個(gè)人的腸道菌群組成可以決定產(chǎn)腸毒素大腸桿菌在人類腸道的定植。越來(lái)越多的證據(jù)表明，補(bǔ)充益生菌可以預(yù)防或治愈某些類型的產(chǎn)腸毒素大腸桿菌感染引起的腹瀉。
艱難梭菌感染
艱難梭菌是一種革蘭氏陽(yáng)性的厭氧的產(chǎn)芽孢桿菌，具有產(chǎn)毒素和不產(chǎn)毒素兩種類型。它是一個(gè)重要的成人院內(nèi)感染病原體，然而它在兒童中似乎也越來(lái)越普遍。據(jù)報(bào)道，健康新生兒中有高達(dá)70%是無(wú)癥狀的艱難梭菌攜帶者。在這些兒童中，隨著年齡的增長(zhǎng)，艱難梭菌的攜帶率會(huì)逐漸下降，到2歲時(shí)，艱難梭菌的定植率降到成人水平的5%左右。艱難梭菌在兒童腸道中的確切作用尚不清楚，對(duì)艱難梭菌攜帶者的血清學(xué)和局部宿主反應(yīng)的進(jìn)一步研究可能有助于闡明疾病機(jī)制。艱難梭菌在兒童中的存在對(duì)以后的腸道菌群組成的影響還有待確定。由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分系統(tǒng)，很難在兒科感染中定義艱難梭菌感染性疾病，這使得在受感染兒童中量化疾病負(fù)擔(dān)和治療變得更加困難。建議3歲以上兒童在與成人相同的情況下應(yīng)該進(jìn)行艱難梭菌感染檢測(cè)，比如急性腹瀉和近期有抗生素使用史。
艱難梭菌感染的兒童的病情比成年人要輕得多，所以在對(duì)兒童考慮進(jìn)行甲硝唑/萬(wàn)古霉素的積極治療之前，應(yīng)該適當(dāng)?shù)恼{(diào)整治療策略，第一步是支持性護(hù)理和停止不必要的抗生素使用，或者至少減少用量和頻次。益生菌對(duì)于預(yù)防兒童和成人艱難梭菌感染相關(guān)的腹瀉是有效的。越來(lái)越多的證據(jù)也表明，通過(guò)糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，在兒童接受抗生素治療期間和之后，對(duì)胃腸道癥狀有持續(xù)的臨床改善作用。
幽門螺旋桿菌感染
幽門螺旋桿菌通常在人的胃中定植。幽門螺旋桿菌感染可導(dǎo)致慢性胃炎，在大多數(shù)兒童攜帶者中是無(wú)癥狀的。幽門螺旋桿菌也是胃和十二指腸潰瘍以及胃惡性腫瘤發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。與感染幽門螺旋桿菌的成人相比，受感染的兒童的胃部炎癥有所減輕，這與兒童黏膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性增強(qiáng)密切相關(guān)。
幽門螺旋桿菌感染期間，人胃中細(xì)菌群落的相對(duì)豐度似乎發(fā)生了變化，表現(xiàn)為變形菌、螺旋體和不動(dòng)桿菌增多，而放線菌、擬桿菌和厚壁菌減少。近年來(lái)的研究表明，益生菌在控制幽門螺旋桿菌感染方面具有有益作用。例如，攝入益生菌可以抑制幽門螺旋桿菌的負(fù)荷，并可以改變受感染兒童的免疫反應(yīng)和腸道菌群。在幽門螺旋桿菌標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充益生菌，可以提高幽門螺旋桿菌的根除率，并可能降低標(biāo)準(zhǔn)治療相關(guān)的副作用。
志賀氏菌感染
在各種腸道病原體中，志賀氏菌是世界上最常見(jiàn)且致命的細(xì)菌病原體之一。抗生素可用于治療志賀氏菌病，但是已出現(xiàn)耐藥性。因此，迫切需要降低志賀氏菌病發(fā)病率和嚴(yán)重程度的替代方法。益生菌在治療志賀氏菌引起的腸道感染中表現(xiàn)出了巨大的潛力。
兒童功能性腹痛
根據(jù)Rome IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，兒童功能性腹痛存在慢性或復(fù)發(fā)性腹痛，經(jīng)適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估不能歸因于其它疾病。功能性腹痛影響全球約20%的兒童，包括功能性消化不良、腸易激綜合征、腹型偏頭痛等。這些疾病對(duì)患者的生活質(zhì)量、日常活動(dòng)有很大影響，并可產(chǎn)生長(zhǎng)期的心理后果。腸道蠕動(dòng)的改變、內(nèi)臟高敏感性、腸腦相互作用異常、社會(huì)心理障礙和免疫激活是其可能的原因。此外，兒童慢性腹痛與心理癥狀、父母腸胃不適以及單親和移民家庭等有關(guān)。
腸道菌群與功能性腹痛
腸道菌群組成在功能性腹痛，特別是腸易激綜合征的病理發(fā)生中具有重要意義。腸道菌群的變化可能通過(guò)與宿主因素的相互作用導(dǎo)致患者這些癥狀的發(fā)生，比如年齡、飲食、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)和遺傳組成等。這些相互作用可能與腸道神經(jīng)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)功能、腸道屏障功能和腸腦軸的改變有關(guān)。
確實(shí)，腸易激綜合征患兒中變形菌門細(xì)菌的比例較大，多爾氏菌屬（隸屬于硬壁菌門）和嗜血桿菌屬（隸屬于變形菌門）細(xì)菌的豐度較高；此外，與健康對(duì)照相比，腸易激綜合征患兒中副流感嗜血桿菌和瘤胃球菌更為豐富，而擬桿菌屬細(xì)菌明顯較少。腸易激綜合征和功能性消化不良的兒童和成人患者的癥狀通常都是在腸道感染以后出現(xiàn)的，更進(jìn)一步支持了腸道菌群可能在功能性腹痛的發(fā)病中發(fā)揮作用。一項(xiàng)比較腹瀉型腸易激綜合征患兒和健康兒童糞便菌群的研究指出，腸易激綜合征患者的韋榮球菌屬、普雷沃氏菌屬和副生孢桿菌屬水平均有所增加，而雙歧桿菌屬和疣微菌屬水平有所下降。
治療
少數(shù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了益生菌對(duì)功能性腹痛患兒的療效。研究表明，鼠李糖乳桿菌、羅伊氏乳桿菌和復(fù)合益生菌VSL#3可以顯著提高治療的成功率，尤其是對(duì)于腸易激綜合征。羅伊氏乳桿菌可以顯著降低功能性腹痛患兒的腹痛頻率和強(qiáng)度。同時(shí)，研究也表明嬰兒雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌和短雙歧桿菌對(duì)于兒童是安全的，可以更好的控制腹痛，提高患者的生活質(zhì)量。
兒童功能性便秘
功能性便秘是全球常見(jiàn)的兒科健康問(wèn)題，據(jù)報(bào)道發(fā)病率在0.7%至29.6%之間，平均男女比例為2.1:1。功能性便秘的特點(diǎn)是排便困難、糞便干結(jié)堅(jiān)硬、排便不盡感、排便次數(shù)減少，并經(jīng)常伴有腹痛。這些癥狀可對(duì)兒童的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)，兒童便秘占普通兒科醫(yī)生就診的3%，占兒科胃腸科醫(yī)生就診的25%。
病理生理學(xué)
大約95%的便秘兒童無(wú)法確定器質(zhì)性的病因。其他的便秘兒童則具有器質(zhì)性原因，比如代謝或內(nèi)分泌紊亂、肛門直腸異常、神經(jīng)肌肉疾病或先天性巨結(jié)腸。功能性便秘的病理發(fā)生是多因素的。一個(gè)重要的病因因素，尤其是在幼兒中，是自身的克制行為，經(jīng)常發(fā)生在不愉快的排便經(jīng)歷之后，比如疼痛的排便。功能性便秘通常對(duì)兒童的生活產(chǎn)生負(fù)面影響。克制排便行為可導(dǎo)致糞便嵌塞，在直腸或腹部存在一大團(tuán)糞便。糞便嵌塞常常導(dǎo)致溢出性大便失禁，一些軟便不自主的排出，這就是遺糞癥。心理社會(huì)因素，比如重大生活事件，也可能在功能性便秘的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。一些行為障礙，比如自閉癥譜系障礙和注意力缺陷/多動(dòng)障礙，與兒童便秘的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。最后，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、受教育程度、性虐待、身體虐待、父母育兒態(tài)度等因素也被認(rèn)為是影響兒童功能性便秘的病理生理因素。
腸道菌群
腸道是絕大多數(shù)微生物的棲息地。大多數(shù)健康兒童中都存在著由數(shù)量有限的物種組成的核心微生物群。各種各樣的疾病都發(fā)現(xiàn)存在腸道菌群的變化，包括胃腸道疾病和非胃腸道疾病。腸道菌群失調(diào)是一種導(dǎo)致疾病的微生物生態(tài)紊亂狀態(tài)，在功能性便秘中也發(fā)揮重要作用。然而，關(guān)于慢性便秘患者腸道微生物群組成的研究卻很少。在兒童中，一項(xiàng)基于培養(yǎng)方法的研究發(fā)現(xiàn)，功能性便秘兒童結(jié)腸中梭狀芽胞桿菌的數(shù)量比健康對(duì)照組顯著增加。然而，絕大多數(shù)的腸道細(xì)菌都是不可培養(yǎng)的，這種方法對(duì)于監(jiān)測(cè)復(fù)雜的腸道菌群是不夠的。另一項(xiàng)研究評(píng)估了肥胖兒童的腸道菌群，其中8名患有便秘，14名沒(méi)有便秘。便秘患者普氏菌屬細(xì)菌的豐度顯著下降，而硬壁菌門的一些代表性細(xì)菌屬顯著增加。腸道菌群影響腸道蠕動(dòng)的可能機(jī)制之一是由于腸道中碳水化合物的厭氧發(fā)酵而產(chǎn)生甲烷。來(lái)自動(dòng)物研究的有力證據(jù)表明，甲烷作為一種神經(jīng)肌肉遞質(zhì)會(huì)延遲腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，而甲烷的產(chǎn)生與成年人的便秘有關(guān)。
益生菌治療
便秘兒童可以從益生菌、益生元和合生元中獲益。在成人中，益生菌可能對(duì)整個(gè)腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、大便頻率和大便硬度都具有有益影響。最常被使用的益生菌物種包括乳雙歧桿菌和干酪乳桿菌。用于兒童便秘治療的益生菌物種包括鼠李糖乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、干酪乳桿菌、乳雙歧桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌。不同研究表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，有的研究表明益生菌有效，有的表明無(wú)效。所以仍需要更加充分詳細(xì)的研究以便為益生菌治療便秘提供更有效的證據(jù)。
兒童肥胖
病因?qū)W
肥胖的根本原因是熱量攝入和能量消耗的失衡。現(xiàn)在，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到腸道菌群在肥胖發(fā)生中的重要性，因?yàn)樗軌蛴绊懰拗鞯哪芰空{(diào)節(jié)，例如通過(guò)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。
雖然目前尚不能確定致肥胖腸道菌群的精確組成，但是研究表明，肥胖兒童的腸道菌群與正常體重兒童明顯不同。一些研究比較了2-12歲的肥胖兒童和正常體重兒童的腸道菌群組成。瑞典的一項(xiàng)研究評(píng)估了4-5歲超重/肥胖兒童和正常體重兒童的菌群組成，發(fā)現(xiàn)兩組兒童的總體組成不同。一項(xiàng)類似的研究對(duì)51名5歲兒童的腸道細(xì)菌進(jìn)行了計(jì)數(shù)，結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著差異；然而，厭氧的革蘭氏陽(yáng)性菌，包括雙歧桿菌和真細(xì)菌，與身高體重指數(shù)相關(guān)。相比之下，一項(xiàng)針對(duì)49名7歲以下兒童的研究顯示，體重正常的兒童體內(nèi)雙歧桿菌的含量更高。一項(xiàng)針對(duì)6-16歲的兒童和青少年的研究表明，乳桿菌和脆弱擬桿菌的豐度與肥胖之間存在顯著的聯(lián)系。肥胖兒童中硬壁菌門與擬桿菌門的比率顯著升高。此外，葡萄球菌與能量攝入呈正相關(guān)。同樣，哈薩克斯坦的一項(xiàng)研究顯示，7-13歲的肥胖兒童中硬壁菌門與擬桿菌門的比例更高；這一發(fā)現(xiàn)在女孩中很顯著，但在男孩中沒(méi)有差異。
到目前為止，極少數(shù)的研究測(cè)量了嬰兒期腸道菌群組成，并評(píng)估其隨著時(shí)間的推移對(duì)體重增加的影響。研究表明，嬰兒時(shí)期硬壁菌門的豐度越高，早期體重與身高的比值越大。一項(xiàng)研究在分析了1歲兒童的腸道菌群組成之后，對(duì)他們的體重進(jìn)行了10年的追蹤評(píng)估，發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌的豐度較高與體重增加有關(guān)。
診斷
肥胖是一種異常或過(guò)度的脂肪積累，可能對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響。成年人的超重和肥胖是由身高體重指數(shù)（BMI）來(lái)衡量的：體重（公斤）除以身高（米）的平方（kg/m2），BMI≥30表示肥胖。測(cè)量?jī)和睾头逝指鼮閺?fù)雜，因?yàn)閮和颓嗌倌暝诓粩喑砷L(zhǎng)的過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷許多生理變化，不能簡(jiǎn)單的通過(guò)BMI來(lái)衡量。對(duì)于2-12歲的兒童來(lái)說(shuō)，通過(guò)計(jì)算BMI并表示為百分位數(shù)，大于等于95百分位的表示肥胖。
日常臨床實(shí)踐中可選擇的治療方案
① 飲食
飲食和營(yíng)養(yǎng)是調(diào)節(jié)腸道菌群的有效方法。很少有研究調(diào)查飲食對(duì)兒童腸道菌群和肥胖的影響。一項(xiàng)研究比較了來(lái)自泰國(guó)中部和東北部的60名8-11歲健康兒童。來(lái)自泰國(guó)中部和東北部的兒童有著明顯不同的飲食模式，來(lái)自泰國(guó)中部的兒童更喜歡米飯、谷物和牛奶，而來(lái)自泰國(guó)東北部的兒童喜歡大量吃肉、各種碳水化合物、蛋白質(zhì)、水果和蔬菜。研究表明，泰國(guó)東北部?jī)和w內(nèi)的擬桿菌門細(xì)菌含量較高，這表明，富含多種蛋白質(zhì)和碳水化合物的飲食可以促進(jìn)擬桿菌門細(xì)菌的生長(zhǎng)。
另一項(xiàng)研究比較了意大利佛羅倫薩和非洲布基納法索1-6歲兒童的腸道菌群組成。布基納法索的兒童飲食脂肪、動(dòng)物蛋白含量低，而淀粉、纖維和植物多糖含量高，大多以素食為主。而佛羅倫薩的孩子們吃的是典型的西方飲食，動(dòng)物蛋白、糖、淀粉和脂肪含量高，纖維含量低。兩個(gè)地區(qū)的孩子的腸道菌群組成有顯著差異，布基納法索的兒童中擬桿菌門與硬壁菌門的比例較高。此外，非洲兒童中還發(fā)現(xiàn)了豐富的普雷沃氏菌和木聚糖桿菌，它們是降解纖維的細(xì)菌，與糞便中短鏈脂肪酸含量增加有關(guān)，而它們?cè)谝獯罄麅和型耆珱](méi)有檢測(cè)到。這些研究表明，腸道菌群根據(jù)飲食習(xí)慣共同進(jìn)化，這可能對(duì)肥胖的風(fēng)險(xiǎn)有影響。我們應(yīng)該提倡高纖維飲食，以減少兒童肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。
② 益生元
益生元被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)的腸道菌群。低聚果糖具有益生元的特性，許多研究評(píng)估了其對(duì)超重和肥胖的影響。研究發(fā)現(xiàn)，低聚果糖的干預(yù)確實(shí)減少了熱量的攝入，身體脂肪也顯著減少。同時(shí)，補(bǔ)充16周后，腸道中的雙歧桿菌的數(shù)量顯著增加。這表明益生元纖維有潛力成為一種廉價(jià)而非侵入性的治療手段來(lái)減少身體脂肪，這可能是因?yàn)樗鼘?duì)腸道菌群的定植具有積極的影響。此外，給5-15歲的肥胖兒童的飲食中添加以馬鈴薯淀粉為原材料的膳食纖維補(bǔ)充劑，腸道擬桿菌門的細(xì)菌增多，而硬壁菌門的細(xì)菌受到抑制。此外，他們糞便中的短鏈脂肪酸含量增加，這表明這些補(bǔ)充劑可能有助于預(yù)防或治療肥胖。
③ 益生菌
圍產(chǎn)期補(bǔ)充益生菌可能影響兒童生命早期的腸道菌群組成和肥胖，但是，它似乎不能預(yù)防兒童后期肥胖。一項(xiàng)為期10年的隨訪研究評(píng)估了母親在預(yù)期分娩前4周至分娩后6個(gè)月服用鼠李糖乳桿菌對(duì)后代的影響。母親補(bǔ)充益生菌可以減少嬰兒出生后24-48個(gè)月內(nèi)的體重增加。到4歲時(shí)，其BMI往往低于對(duì)照組，但是在7歲和10歲時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的差異。一項(xiàng)類似的后續(xù)研究評(píng)估了斷奶期間給嬰兒補(bǔ)充副干酪乳桿菌的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在8-9歲時(shí)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的身體組成和代謝指標(biāo)似乎沒(méi)有差別。圍產(chǎn)期補(bǔ)充益生菌可以引起腸道菌群的短期改變，從而影響兒童早期體重。在兒童時(shí)期持續(xù)補(bǔ)充或逐步增加補(bǔ)充益生菌，可能對(duì)于預(yù)防兒童肥胖具有長(zhǎng)期效果。
結(jié)論
腸道菌群在兒童感染性疾病、功能性胃腸道疾病（比如功能性腹痛、功能性便秘）和兒童肥胖中發(fā)揮著重要的作用。由大腸桿菌、艱難梭菌、幽門螺旋桿菌和志賀氏桿菌引起的感染性疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家都造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。益生菌的應(yīng)用，無(wú)論是作為單純治療還是作為輔助治療，都表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抗兒童感染的潛力。腸道菌群的改變會(huì)對(duì)功能性腹痛的癥狀產(chǎn)生負(fù)面影響，益生菌似乎能夠提高治療的成功率，特別是在腸易激綜合征患兒身上。腸道菌群失調(diào)也在功能性便秘中發(fā)揮作用。然而，目前的證據(jù)還不足以支持使用特定益生菌菌株用于治療兒童便秘。與瘦小的兒童相比，肥胖兒童具有獨(dú)特的腸道菌群組成。圍產(chǎn)期補(bǔ)充益生菌對(duì)兒童超重和肥胖有短期的有益影響，但是長(zhǎng)期效果方面有點(diǎn)令人失望。腸道菌群在維護(hù)胃腸道甚至全身的健康方面起著極其重要的作用，以腸道菌群為靶點(diǎn)在治療兒童胃腸道疾病方面具有巨大的前景。
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