張超群，譚詩云
武漢大學人民醫(yī)院
非酒精性脂肪性肝病是一種常見的但是發(fā)病機制尚不十分清楚的全球性疾病。非酒精性脂肪性肝病的患病率為25%～30%，其主要的病理改變是肝臟內(nèi)脂肪的病理性蓄積。目前，相關研究已經(jīng)證實，腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生及發(fā)展密切相關。腸道菌群可能通過增加肝臟炎癥反應、改變腸道通透性、影響能量代謝及機體內(nèi)物質(zhì)代謝等因素，進而影響非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展。本文從腸道菌群及其在非酒精性脂肪性肝病中的作用，以及腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的治療等方面進行綜述。
關鍵詞：非酒精性脂肪肝；腸道菌群；短鏈脂肪酸
通信作者：譚詩云，tanshiyun@medmail.com.cn
原文參見：中華臨床營養(yǎng)雜志. 2017;25(5):318-322.
非酒精性脂肪性肝病主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化和肝細胞癌。非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎在過去的數(shù)十年中出現(xiàn)了穩(wěn)定的增長，這映射出全球的肥胖趨勢以及高血壓、高血脂、2型糖尿病等患者的增加。實際上，非酒精性脂肪性肝病已經(jīng)成為成人和兒童中非常常見的一種肝臟疾病，在美國，這個比例甚至高達33%。目前關于非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制的研究主要集中在基因、代謝等方面，與其他肝臟疾病不同的是，非酒精性脂肪性肝病在基因方面的研究非常多，例如目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含馬鈴薯蛋白樣磷脂酶域3（PNPLA3）基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展有著重要聯(lián)系，PNPLA3基因與肝臟脂肪含量的增加、肝臟轉氨酶的升高、胰島素抵抗均存在相關性，這些因素均可導致非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展；非酒精性脂肪性肝病是代謝綜合征的重要組成部分，在2型糖尿病、高脂血癥、肥胖和高血壓等代謝綜合征的患者中非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率較普通人群明顯偏高，其與營養(yǎng)代謝方面的關系也是非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制中的獨特特點之一【1-2】。近年來，腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展中的作用逐漸被重視，是近些年來臨床研究的熱點，研究表明，腸道菌群通過增加肝臟炎癥反應、提高腸道通透性、影響能量代謝與肥胖和改變體內(nèi)某些物質(zhì)代謝水平對非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮重要作用。
1 腸道菌群
腸道微生物由大量的細菌、病毒、真菌和寄生蟲等組成，這些微生物的組成與機體的腸道微生態(tài)、年齡、性別、種族、飲食和地理環(huán)境有關，所以呈現(xiàn)出腸道微生物的多樣性【3-4】。Relman和Falkow【5】在2001年提出了“人類第2個基因工程”的概念，他們提倡通過研究腸道微生物的基因及組成特征，更好地了解微生物在疾病中的發(fā)病機制。
在腸道內(nèi)，未被消化的食物通過腸道細菌的作用將被發(fā)酵成為短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸可為腸道上皮細胞提供能量來源。丁酸是短鏈脂肪酸中的一種關鍵物質(zhì)，它不僅是大腸細胞的主要能源物質(zhì)，而且可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)激素胰高血糖素樣肽-1和酪氨酸酪氨酸肽的釋放，這些激素可使機體產(chǎn)生飽腹感。胰高血糖素樣肽-1和酪氨酸酪氨酸肽的增加會提高葡萄糖耐量、胰島素敏感性以及機體內(nèi)瘦素的水平【6】。腸道菌群也參與維生素的合成，尤其是維生素K的合成，并且可以開發(fā)和維護免疫力在腸腔內(nèi)的水平【7-8】。
Arumugam等【9】在2011年發(fā)表的文章中以16s-RNA測序為基礎，分析并描述了微生物的組成特征，研究表明，腸道菌群由超過1000種細菌組成，最常見的種類包括厚壁菌、擬桿菌、放線菌和變形菌。在多樣的環(huán)境、免疫和營養(yǎng)狀態(tài)影響下，腸道菌群的總數(shù)和種群結構將會發(fā)生改變。
腸道菌群失調(diào)反過來可對機體產(chǎn)生深刻影響，同時也與機體的病理狀態(tài)存在緊密聯(lián)系【10】。人體試驗表明，厚壁菌和擬桿菌與肥胖存在緊密聯(lián)系。與肥胖受試者相比，瘦的受試者大便標本中有較高比例的擬桿菌。通過限制脂肪和碳水化合物的攝入，擬桿菌和厚壁菌的比值將會升高【11】。研究發(fā)現(xiàn)，實施了胃轉流手術進行減肥的患者，術后體重的減輕被認為是體內(nèi)某些激素信號發(fā)生了改變，手術前的肥胖患者大便中以厚壁菌占據(jù)主導地位。然而在手術后，這種細菌的比例急劇下降【12】。
2 腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的關系
2.1 肝臟炎癥反應
腸道菌群、肝臟和免疫系統(tǒng)三者相互作用時，可觸發(fā)腸道菌群在體內(nèi)的炎癥反應通路。在這個過程中，核心是肝臟庫普弗細胞、巨噬細胞以及病原體相關分子模式之間的相互作用。內(nèi)毒素是革蘭陰性桿菌細胞膜表面成分，是一種特殊的病原體相關分子模式，它通過與一種Toll樣受體結合，進而激活肝臟庫普弗細胞增殖來清除肝臟內(nèi)的致病菌。當來自腸道內(nèi)的病原菌及其產(chǎn)物通過門靜脈循環(huán)進入肝臟時可促使Toll樣受體的激活，Toll樣受體的激活是一個促進多種炎性細胞因子釋放的信號【13】。脂多糖是內(nèi)毒素的活性成分，其可與脂多糖結合蛋白和CD14受體進行結合【14】，形成一個復雜的化合物，該化合物可與Toll樣受體進行相互作用，進而激活炎癥瀑布反應【15】。進一步的研究證實，在動物模型中內(nèi)毒素水平的升高與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生具有相關性【16】。Yang等【17】的實驗中對肥胖小鼠體內(nèi)注射低劑量的脂多糖，可使實驗小鼠發(fā)展成為脂肪性肝炎。Mehta等【18】通過對健康成人進行靜脈注射脂多糖，誘導機體產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥，最后發(fā)現(xiàn)受試者產(chǎn)生胰島素抵抗，而胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生存在緊密聯(lián)系【19】。還有研究指出，內(nèi)毒素血癥一定程度上可促使門靜脈高壓產(chǎn)生，這可能由于內(nèi)毒素可促使體內(nèi)高動力循環(huán)發(fā)生【20】。
內(nèi)毒素是參與肝臟“二次打擊學說”中的重要物質(zhì)，其主要參與對肝臟的第二次打擊，內(nèi)毒素促進炎癥性瀑布反應，從而增加肝臟內(nèi)炎癥因子水平、促進胰島素抵抗的發(fā)生以及促進甘油三酯在肝臟內(nèi)的蓄積，最終促使非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展。
2.2 腸道通透性
研究表明，非酒精性脂肪性肝病患者的腸道通透性升高，導致這種變化的病因被認為與腸道菌群密切相關。腸道通透性的增加，可使定植于腸道內(nèi)的細菌及其代謝產(chǎn)物通過門靜脈循環(huán)進入肝臟，促使各種肝臟疾病的發(fā)生及發(fā)展。腸道上皮細胞之間的緊密連接是腸道物理屏障的重要組成成分，Miele等【21】應用免疫組織化學的方法進行研究發(fā)現(xiàn)，腸道上皮細胞之間的緊密連接出現(xiàn)功能障礙與腸道通透性的增加密切相關，該研究還發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生與小腸內(nèi)的細菌過度生長密切相關，這表明通過細菌移位的方式，可促使非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生。胃腸道免疫系統(tǒng)的紊亂可破壞細胞間的緊密連接，使腸道變成一個“有漏洞”的通道，促使細菌移位。Atkinson和Rao【22】的研究發(fā)現(xiàn)變形菌的增加可促使體內(nèi)乙醛含量的升高，乙醛可破壞細胞間的緊密連接，進而增加腸道通透性。此外，乙醇在腸道內(nèi)可通過直接毒性作用使腸道的通透性增加，同樣其也可破壞腸上皮細胞的微管功能。Guilloteau等【23】在2010年發(fā)表的一篇文章中指出，丁酸缺乏與腸道通透性的增加存在相關性，丁酸是被腸道菌群合成的短鏈脂肪酸的一種，該研究指出丁酸可增加體內(nèi)熱休克蛋白的含量，提高細胞保護作用，并且有助于腸上皮細胞的增殖，這些都是維持腸道屏障功能完整性的重要環(huán)節(jié)。
2.3 能量代謝與肥胖
腸道菌群與肥胖之間的關系已經(jīng)被證實，其主要通過能量平衡發(fā)揮作用，與瘦的小鼠進行對比研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠體內(nèi)具有含量較高的厚壁菌和古生菌，具有含量較低的擬桿菌【24】。Backhed等【25】在2004年發(fā)表的一篇文章中指出，與普通健康小鼠進行對比，盡管無菌小鼠進食熱量較高的飲食，但是卻發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的體重比普通小鼠低約42%。當將普通小鼠盲腸內(nèi)的細菌移植到無菌小鼠腸道內(nèi)后，不改變無菌小鼠的飲食，無菌小鼠的體重增加約57%。關于人體試驗的研究，Michail等【26】發(fā)現(xiàn)兒童非酒精性脂肪性肝病患者具有更多數(shù)量的能量代謝通路和脂質(zhì)合成通路，這可能說明非酒精性脂肪性肝病患者具有更高效的能量代謝能力。同樣的，在肥胖和非酒精性脂肪性肝病兒童患者大便標本中檢測到了較低水平的擬桿菌。
2.4 物質(zhì)代謝
腸道菌群通過直接或間接的作用影響體內(nèi)某些物質(zhì)的代謝，例如乙醇、膽堿及短鏈脂肪酸的合成。這些物質(zhì)在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展中均發(fā)揮不同的作用，扮演者不同的角色。
2.4.1 乙醇
乙醇是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，可通過門靜脈系統(tǒng)吸收進入肝臟。在肝臟乙醇脫氫酶的作用下氧化生成乙醛和醋酸，乙醛被證實可使腸道通透性增加【22,27】。乙醇的生成誘導甘油三酯在肝內(nèi)的蓄積以及肝臟的氧化應激，這兩個步驟都是屬于對肝臟的“二次打擊”。乙醇在腸道內(nèi)使菌群發(fā)生改變，研究證實乙醇可抑制腸道內(nèi)擬桿菌水平，使腸桿菌和變形菌在腸道內(nèi)保持動態(tài)平衡【28】。當變形菌數(shù)量增加時，可增加腸道內(nèi)乙醇的生成，進而使腸道通透性升高，通過門脈循環(huán)進入肝臟，進而促使非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展【22】。
2.4.2 膽堿
膽堿是細胞膜磷脂的組成成分，在從肝臟轉運出脂質(zhì)方面發(fā)揮重要作用，腸道菌群可產(chǎn)生一種特殊的酶，能夠催化膽堿代謝成為甲胺，甲胺經(jīng)由門脈循環(huán)進入肝臟，可誘導肝臟炎癥反應的發(fā)生【29】。對高脂飲食誘導的肝臟脂肪變性小鼠進行研究時發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)的卵磷脂水平降低，卵磷脂的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄增加。由此筆者可以推測，通過腸道菌群誘導的膽堿缺乏和合成障礙，可促使肝臟損傷的發(fā)生。較早文章指出，通過對膽堿缺乏的動物進行膽堿替代物的補充后，動物肝臟的脂肪變性可以得到逆轉【30】。
2.4.3 短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸可由腸道細菌分解發(fā)酵未被消化的植物多糖獲得，短鏈脂肪酸是腸道上皮細胞的主要營養(yǎng)物質(zhì)【4】。短鏈脂肪酸在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生可能是通過保持體重、維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及提高葡萄糖和脂質(zhì)的代謝等環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的盲腸部位具有豐富的短鏈脂肪酸【31】，同樣的發(fā)現(xiàn)在人體試驗中也得到了證實【32】。因此，我們可以推測短鏈脂肪酸的生成調(diào)節(jié)與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生存在相關性，但是短鏈脂肪酸在非酒精性脂肪性肝病中扮演何種角色尚不十分清晰。
3 腸道菌群與其他肝臟疾病
腸道菌群種群改變可增加乙醇的生成，通過門脈循環(huán)使肝臟內(nèi)乙醇含量增加，在肝臟酶的作用下進一步分解生成各種代謝產(chǎn)物，進而促發(fā)肝臟炎癥瀑布反應，這可能與酒精性肝病的發(fā)生存在相關性【22】。Toll樣受體刺激肝臟激活庫普弗細胞和肝星形細胞，從而使膠原蛋白的合成增加，促使肝臟纖維化進程【13】。腸道菌群是體內(nèi)氨產(chǎn)生的主要動力，肝硬化患者體內(nèi)的鳥氨酸循環(huán)減弱，可使血氨水平升高，進而促使肝硬化患者肝性腦病的發(fā)生。有研究表明，腸道內(nèi)的幽門螺旋桿菌和肝螺旋桿菌具有致癌作用，其可能通過刺激Toll樣受體來促使炎癥反應的發(fā)生，增加致癌風險【33】。
4 腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的治療
腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的特殊作用，使得應用益生菌和益生元治療非酒精性脂肪性肝病成為可能。動物實驗及人體試驗研究表明，給予乳酸桿菌的微生態(tài)制劑后，Toll樣受體炎癥瀑布反應減弱，同時也可以使內(nèi)毒素水平下降。雙歧桿菌也被證實可減弱肝臟炎癥反應并可減少肝臟脂肪變性【34】。中國學者通過對SD大鼠進行胃內(nèi)灌注鼠李糖乳桿菌聯(lián)合植物乳桿菌制劑，最終發(fā)現(xiàn)益生菌干預可以降低大鼠的血脂水平，同時能夠改善大鼠脂肪肝以及減輕肝臟炎癥及肝細胞損傷【35】。國外學者關于非酒精性脂肪性肝病患者使用益生菌制劑的一項隨機雙盲對照試驗研究顯示，這些使用了益生菌制劑的患者其血清的谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、總膽固醇及甘油三酯水平均有所下降，表明使用益生菌制劑可降低患者的血脂水平，進而減輕肝臟炎癥反應及肝細胞損傷【36】。乳果糖是一種益生元物質(zhì)，在腸道菌群的作用下可轉化為低分子量的有機酸，使腸道內(nèi)的pH值下降，同時促進乳酸桿菌的生長，抑制蛋白質(zhì)分解的細菌生長，使體內(nèi)的氨轉變?yōu)殡x子狀態(tài)，對肝性腦病的治療具有積極作用【37】。通過以上的動物實驗和臨床研究，筆者可以預測對非酒精性脂肪性肝病患者使用益生菌制劑將是一項非常有前途和具有良好臨床效果的治療方法。
5 總結與展望
腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展中扮演了多種多樣的角色，可能通過肝臟炎癥反應的增加、腸道通透性的升高、能量代謝失衡以及物質(zhì)代謝紊亂等環(huán)節(jié)導致非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展。目前關于腸道菌群在非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化及肝細胞癌的發(fā)生中的作用機制尚不十分清晰，需要進一步研究證實。益生菌和益生元治療非酒精性脂肪性肝病是一項非常有潛力的治療新思路，但是缺乏大規(guī)模的臨床試驗予以證實。目前所掌握的關于腸道菌群的數(shù)據(jù)基本上都來自動物或人體的糞便標本，其可能對了解大腸內(nèi)的細菌特征及分布有一定的價值，但是對整個腸道的細菌分布及特征提示的意義并不大。要想了解腸道菌群在各種疾病中的發(fā)病作用，必須掌握這些細菌的分布及特征，這也是一項充滿挑戰(zhàn)的偉大工程。
參考文獻
Patton HM, Sirlin C, Behling C, et al. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and implications for future research. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43(4):413-427. DOI: 10.1097/01.mpg.0000239995.58388.56
Lazo M, Hernaez R, Eberhardt MS, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Am J Epidemiol. 2013;178(1):38-45. DOI: 10.1093/aje/kws448
Marietta E, Rishi A, Taneja V. Immunogenetic control of the intestinal microbiota. Immunology. 2015;145(3):313-322. DOI: 10.1111/imm.12474
Tojo R, Suarez A, Clemente MG, et al. Intestinal microbiota in health and disease: role of bifidobacteria in gut homeostasis. World J Gastroenterol. 2014;20(41):15163-15176. DOI: 10. 3748/wjg.v20.i41.15163
Relman DA, Falkow S.The meaning and impact of the human genome sequence for microbiology. Trends Microbiol. 2001;9(5):206-208. DOI: 10.1016/S0966-842X(01)02041-8
Cani PD, Everard A, Duparc T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(6):935-940. DOI: 10.1016/j.coph.2013.09.008
Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology. 2009;136(1):65-80. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.10.080
Nicholson JK, Holmes E, Wilson ID. Gut microorganisms, mammalian metabolism and personalized health care. Nat Rev Microbiol. 2005;3(5):431-438. DOI: 10.1038/nrmicro1152
Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473(7346):174-180. DOI: 10.1038/nature09944
Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al, A core gut microbiome in obese and leantwins. Nature. 2009;457(7228):480-484. DOI: 10.1038/nature07540
Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature.2006;444(7122):1022-1023. DOI: 10.1038/4441022a
Zhang H, Di Baise JK, Zuccolo A, et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(7):2365-2370. DOI: 10.1073/pnas.0812600106
Chassaing B, Etienne-Mesmin L, Gewirtz AT. Microbiota-liver axis in hepatic disease. Hepatology. 2014;59(1):328-339. DOI: 10.1002/hep.26494
Aderem A, Ulevitch RJ. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. Nature. 2000;406(6797):782-787. DOI: 10.1038/35021228
Ruiz AG, Casafont F, Crespo J, et al. Lipopolysaccharide-binding protein plasma levels and liver TNF-alpha gene expression in obese patients: evidence for the potential role of endotoxin in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Obes Surg. 2007;17(10):1374-1380. DOI: 10.1007/s11695-007-9243-7
Rabot S, Membrez M, Bruneau A, et al. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010;24(12):4948-4959. DOI: 10.1096/fj.10-164921
Yang SQ, Lin HZ, Lane MD, et al. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the pathogenesis of steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(6):2557-2562.
Mehta NN, McGillicuddy FC, Anderson PD, et al. Experimental endotoxemia induces adipose inflammation and insulin resistance in humans. Diabetes. 2010;59(1):172-181. DOI: 10. 2337/db09-0367
Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. J Am Med Assoc. 2015;313(22):2263-2273. DOI: 10. 1001/jama.2015.5370
Lin RS, Lee FY, Lee SD, et al. Endotoxemia in patients with chronic liver diseases: relationship to severity of liver diseases, presence of esophageal varices, and hyperdynamic circulation. J Hepatol. 1995;22(2):165-172. DOI: 10.1016/0168-8278(95)80424-2
Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49(6):1877-1887. DOI: 10. 1002/hep.22848
Atkinson KJ, Rao RK. Role of protein tyrosine phosphorylation in acetaldehyde-induced disruption of epithelial tight junctions. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;280(6):G1280-G1288.
Guilloteau P, Martin L, Eeckhaut V, et al. From the gut to the peripheral tissues: the multiple effects of butyrate. Nutr Res Rev. 2010;23(2):366-384. DOI: 10.1017/S0954422410000247
Ley RE, Bckhed F, Turnbaugh P, et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(31):11070-11075. DOI: 10.1073/pnas.0504978102
Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that egulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(44):15718-15723. DOI: 10. 1073/pnas.0407076101
Michail S, Lin M, Frey MR, et al. Altered gut microbial energy and metabolism in children with non-alcoholic fatty liver disease. FEMS Microbiol Ecol. 2015;91(2):1-9. DOI: 10.1093/femsec/fiu002
Sarkola T, Eriksson CJ. Effect of 4-methylpyrazole on endogenous plasma ethanol and methanol levels in humans. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(4):513-516. DOI: 10.1111/j.1530-0277.2001.tb02244.x
Mutlu EA, Gillevet PM, Rangwala H, et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;302(9):G966-G978. DOI: 10.1152/ajpgi.00380.2011
Zeisel SH, Wishnok JS, Blusztajn JK. Formation of methyl-amines from ingested choline and lecithin. J Pharmacol Exp Ther. 1983;225(2):320-324.
Buchman AL, Dubin MD, Moukarzel AA, et al. Choline deficiency: a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reversed with intravenous choline supplementation. Hepatology. 1995;22(5):1399-1403.
Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444(7122):1027-1031. DOI: 10. 1038/nature05414
Schwiertz A, Taras D, Schafer K, et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring). 2010;18(1):190-195. DOI: 10.1038/oby.2009.167
Dapito DH, Mencin A, Gwak gy. et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012;21(4):504-516. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.007
Cano PG, Santacruz A, Trejo FM, et al. Bifidobacterium CECT 7765 improves metabolic and immunological alterations associated with obesity in high-fat diet-fed mice. Obesity (Silver Spring). 2013;21(11):2310-2321. DOI: 10.1002/oby.20330
白利梅, 鄭鵬遠, 張軍, 等. 降脂益生菌對非酒精性脂肪性肝大鼠膽汁酸代謝的影響及機制. 中華微生物學和免疫學雜志. 2016;36(2):110-116. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5101.2016.02.006
Aller R, De Luis DA, Izaola O, et al. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blind randomized clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(9):1090-1095.
Conn HO. Lactulose: a drug in search of a modus operandi. Gastroenterology. 1978;74(3):624-626.
