3.2.4. 膿毒性休克患者何時懷疑彌散性血管內凝血
DIC患者可同時出現血栓和出血，或單獨出現，或同時出現。這種血栓出血性綜合征的嚴重程度從無癥狀到危及生命。在最初的高凝狀態下，纖維蛋白血栓沉積在微血管中，導致血栓形成、栓塞和微血管閉塞，可能引起組織缺血和/或梗死。隨后，可能會發生多器官功能障礙，最主要是影響肺和腎。然而，由于血栓沉積發生在這種獲得性疾病的整個血管系統中，其他器官如大腦、心臟、肝臟、脾臟、胰腺和胃腸道也會受到影響。血栓栓塞狀態的臨床表現可能不同，從明顯的血栓栓塞性疾病到廣泛的微血栓形成，主要表現為器官功能障礙。一旦血小板耗盡，凝血因子消耗，纖溶酶形成增加，就可能發生出血。出血狀態的嚴重程度也有相似的范圍，從只有在創傷時才出現的輕微出血到各個部位和器官的廣泛大出血。在大多數DIC患者中，中小型血管血栓形成的發生占據了臨床表現的主導地位，而大出血作為獨特的臨床表現僅在少數DIC患者中出現(在既往研究中為5-12%)。膿毒癥誘導的DIC并發休克很常見。由于血管的非局限性影響，可出現多種臨床表現。然而，全身不適、精神障礙、瘀點、低血壓和皮膚、粘膜和/或內出血是特別常見的臨床表現。從臨床角度來看，在有嚴重感染性疾病跡象、血栓形成和/或出血相關癥狀、任何器官功能障礙和存在相關實驗室異常(血小板計數低/減少、整體凝血試驗(PT, aPTT)延長、血漿凝血因子水平低以及纖維蛋白形成和/或纖維蛋白降解產物(如D-二聚體)標記物升高的患者中，應懷疑有膿毒癥相關DIC。3.2.5. 治療原則
如果不治療基礎障礙，DIC就無法解決，這被認為是該綜合征管理的關鍵。因此，膿毒癥誘導的DIC患者，必須找出感染原因，并采用適當的治療方法，例如抗生素或手術，以消除DIC相關癥狀。然而，在從感染恢復的過程中，血液成分的補充可能有延遲。根據凝血障礙的程度，支持治療以穩定凝血系統也可能是必要的。支持策略是因人而異的，取決于是否血栓形成或出血主導臨床表現。對于活動性出血患者，以血小板或血漿形式的血液成分輸注已被明顯證明是有效的，這也適用于那些出血風險增加、需要侵入性手術的患者。然而，對于目前沒有出血或出血風險沒有增加的患者，預防性使用濃縮血小板或血漿并沒有顯示出任何有益的效果。使用血漿來糾正凝血因子缺乏可能會因需要大量血漿而復雜化，因此凝血因子濃縮液對一些患者來說是更合適的選擇。然而，需要注意的是，在凝血因子濃縮液中缺乏一些凝血因子，例如因子V，而DIC中通常缺乏所有凝血因子。先前認為凝血酶原復合物濃縮物中微量活化凝血因子可能會加重凝血障礙，但這一觀點似乎不適用于當前的濃縮物。當缺乏涉及特定的凝血因子時，某些純化產品可用于糾正，如纖維蛋白原。維生素K也可用于提高維生素K依賴性凝血因子的水平。目前的建議是，對于正在出血或有出血高危的DIC患者，如果血小板計數<50 × 109/L，應考慮血小板輸注。同樣，對于正在出血或有延長PT (>3 s)和/或低纖維蛋白原血癥(<1.5 g / L)的高危DIC患者，推薦血漿或凝血因子濃縮物。膿毒癥誘導DIC患者的治療策略流程圖如圖4所示。圖4 膿毒癥誘發DIC的治療策略流程圖
4. 膿毒癥期間抗血栓治療的效果
4.1. 抗血小板藥物對膿毒癥的影響
鑒于血小板有助于膿毒癥期間的血栓和炎癥反應，降低血小板反應性的藥物可能影響預后是合乎邏輯的。常用的抗血小板藥物包括環加氧酶抑制劑阿司匹林和P2Y12抑制劑，包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。阿司匹林和P2Y12抑制劑在實驗性膿毒癥人體模型中的作用已被描述。在接受細菌內毒素靜脈注射的健康志愿者中，P2Y12的抑制減少了細胞因子如TNF α和IL-6的釋放，而阿司匹林則增強了這一點。這些不同的作用如何轉化為對臨床結果的影響仍有待充分了解。觀察數據表明抗血小板藥物可降低膿毒癥相關死亡率。例如，一項包括683,421名膿毒癥患者的全國性人群隊列研究顯示，與不使用抗血小板藥物相比，使用抗血小板藥物(主要是阿司匹林)治療與顯著降低住院死亡率相關[調整優勢比(OR) 0.82, 95%可信區間(CI) 0.81 ~ 0.83]。然而，還沒有在一個前瞻性研究中觀察到。阿司匹林在老年人減少事件發生的抗菌亞研究(ASPREE)包括16,703名參與者，每天服用一次阿司匹林100 mg或安慰劑，平均4.6年。兩組之間沒有證據表明膿毒癥相關死亡率的差異[危險比(HR) 1.08, 95% CI 0.82 ~ 1.43，阿司匹林vs安慰劑]。很少有研究比較在膿毒癥和相關情況下接受P2Y12抑制劑和未接受P2Y12抑制劑的患者。替格瑞洛或安慰劑在肺炎患者中的雙盲隨機試驗顯示，活性藥物可顯著降低血小板白細胞聚集物和中性粒細胞細胞外陷阱水平。此外，替格瑞洛顯著降低了氧補充的需求，并且在接受替格瑞洛時，有向更有利的肺活量測量參數發展的趨勢。然而，對死亡率等重要終點的影響尚未得到可靠的檢驗。在血小板抑制與患者預后(PLATO)研究中，將18,624名診斷為急性冠狀動脈綜合征(ACS)的阿斯匹林治療患者隨機分為替格瑞洛或氯吡格雷兩組，當P2Y12抑制劑之間進行比較時，接受替格瑞洛組發生肺部感染或膿毒癥的死亡率明顯較低。最近一項包含來自10個試驗的36514名患者的meta分析顯示，替格瑞洛顯著降低了肺炎的發病率[相對風險(RR) 0.80, 95% CI 0.67-0.95]，但對其他感染或膿毒癥沒有影響。考慮到膿毒癥事件的結果是免疫反應的適合方面和失調方面之間的微妙平衡，有幾個似乎合理的解釋可能有助于這一發現。替格瑞洛是一種比氯吡格雷更有效、更可靠的P2Y12抑制劑，因此可以降低實驗性內毒素血癥的炎癥反應強度。替格瑞洛的多效性，例如，可能增強腺苷誘導的中性粒細胞趨化和吞噬作用；或者氯吡格雷可能通過一種尚未確定的機制抑制白細胞計數，也可能有作用。替格瑞洛對革蘭氏陽性而非革蘭氏陰性細菌的直接抗菌作用也已被證實，在一項ACS患者的回顧性研究中，替格瑞洛發生革蘭氏陽性感染的風險低于接受氯吡格雷時(HR 0.37, 95% CI 0.22 ~ 0.63)[95]。其他P2Y12抑制劑如普拉格雷和康格瑞洛在膿毒癥中的作用尚未得到充分研究。同樣，很少有研究將GP IIb/IIIa抑制劑(如阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班)納入其中，盡管最近的一項小型試驗將依替巴肽與前列環素類似物伊洛前列素聯合應用于膿毒癥，與安慰劑相比，結果顯示血小板消耗減少，纖維蛋白周轉減少，內皮功能改善。
4.2. 嚴重膿毒癥的抗凝治療
通常由低分子肝素預防靜脈血栓栓塞(VTE)的益處在危重患者中已得到充分證實。普通肝素(UFH)具有抗凝和免疫調節雙重作用，肝素能否改善嚴重膿毒癥患者發生未控制的免疫性血栓形成的臨床結局一直是人們關注的問題。然而，肝素在膿毒癥患者中的確切治療作用仍有待確定。一些肝素治療嚴重膿毒癥患者的證據來自抗凝血酶III(ATIII)與安慰劑對比的3期試驗KyberSept。在未接受抗凝血酶III治療的患者中，有證據表明預防性使用普通肝素與較低的28日死亡率相關(36.6%[肝素]vs. 43.6%[無肝素])。同樣，活化蛋白C (APC)的PROWESS試驗(28% [UFH] vs. 39%[無UFH])和組織途徑因子抑制物的OPTIMIST試驗(29.8% [UFH] vs. 42.7%[無UFH])的安慰劑組顯示出相似的趨勢。然而，由于這些是非隨機的、無顯著性的亞組分析，在解釋時應謹慎。此外，在2008年，Zarychanski等人報道了一項回顧性分析，顯示695例感染性休克患者接受治療劑量普通肝素與未接受普通肝素相比，28天死亡率較低(44.2% vs. 40.1%， HR 0.85 [95% CI 0.73-1.00]， p = 0.05)，在APACHEII評分最高的四分位數中，死亡率甚至更高。次年，報道了HETRASE研究，一項前瞻性隨機雙盲研究。319例膿毒癥患者被隨機分配接受靜脈用普通肝素(500單位/小時)或安慰劑治療，但主要終點存活患者的住院時間和多器官功能障礙評分無顯著差異。同樣，在28天死亡率方面也無顯著獲益(14%[普通肝素]vs. 16%[安慰劑]，OR 0.87 [0.44-1.69, p = 0.65)。HETRASE研究中出現陰性結果的原因可能是研究人群的病情較輕，以及主要終點的選擇。由于最嚴重膿毒癥患者可能從肝素中獲益最大，因此有必要開展一項針對膿毒性休克患者的臨床試驗，比較治療性肝素與標準治療性VTE預防的劑量，以闡明肝素在最嚴重膿毒癥病例中的作用。目前，感染性休克中的肝素抗凝(Heparin Anticoagulation in Septic Shock, HALO)研究(NCT03378466)正在評估這一點。肝素具有安全性好、成本相對較低的優點。雖然有一些具體的證據表明低分子量肝素在降低嚴重膿毒癥死亡率方面的作用，但這一點尚未得到充分的研究。臨床上出現明顯血栓栓塞的患者應考慮治療劑量的靜脈抗凝治療。4.3. 用內源性凝血抑制劑濃縮物進行治療
許多研究已經評估了生理性抗凝劑水平的穩定性。膿毒癥DIC患者體內關鍵的內源性抗凝物ATIII活性降低，主要是由于血管滲漏和因子消耗所致。在研究膿毒癥患者超生理劑量ATIII的有效性和安全性的臨床試驗中，到目前為止，未能證明ATIII能顯著降低死亡率。然而，KyberSept研究的事后處理分析(僅包括合并DIC的膿毒癥患者)表明，與安慰劑相比，接受ATIII治療可改善器官功能并降低死亡率(例如28天死亡率25.4% vs. 40.0%， RR 0.64, 95% CI 0.43 ~ 0.94, p = 0.024)。日本的回顧性數據和一些薈萃分析也支持這一點。然而，ATIII對合并DIC膿毒癥患者生存有益的證據仍有待前瞻性研究。ATIII補充療法已在日本獲得批準，但在其他地方并不常用。活化蛋白C (APC)在臨床試驗中與抗凝血酶一致，被認為可以降低嚴重膿毒癥患者的病死率。然而在2007年，一項對既往研究的薈萃分析得出結論，認為重組人活化蛋白C缺乏臨床優勢，隨后的一項評估重組人活化蛋白C治療膿毒性休克患者的臨床試驗，即Prowes - shock研究，甚至因該藥物沒有任何有益作用而提前終止，導致APC退出市場。重組可溶性血栓調節蛋白(rTM)通過調節凝血酶的作用機制激活蛋白C發揮其抗凝作用。以前的回顧性研究和臨床II期試驗數據表明rTM有益，但未能證明顯著降低死亡率。因此，開展了一項納入伴有器官衰竭和凝血病的危重膿毒癥患者的3期臨床試驗。SCARLET試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，共納入816例膿毒癥和凝血病患者，但同樣表明，與安慰劑相比，接受rTM治療的28天死亡率無顯著降低(26.8%對29.4%，p = 0.32)。自2008年以來，rTM已在日本獲得批準，但在其他國家尚未獲得批準。迄今尚未對ATIII和rTM進行直接比較。然而，2015年，Murata等人基于對日本數據的回顧性分析得出結論，兩種藥物在膿毒癥合并DIC患者的28天死亡率方面沒有顯著差異。5. 結論和未來方向
盡管近年來膿毒癥指南推薦早期診斷和及時治療，但膿毒癥仍然是一個世界性的挑戰。膿毒癥是一種復雜且危及生命的疾病，炎癥系統、伴隨的失控補體激活、凝血和血小板功能障礙可導致組織損傷和器官功能障礙。血小板減少是膿毒癥嚴重程度和進展的原因還是結果尚不清楚。然而，SOFA評分包括血小板計數，并且血小板計數與死亡風險增加密切相關，這一事實強調了血小板減少在膿毒癥中的關鍵作用。雖然阿司匹林在膿毒癥患者中似乎很有前景，但抗血小板治療對這些患者的潛在有益作用需要進一步研究。凝血功能障礙常見于膿毒癥，可進展為DIC，是膿毒癥患者死亡的獨立預測因素。事實上，DIC的縮寫通常被許多臨床醫師認為是“死亡即將來臨”的意思。在此背景下，及時診斷凝血功能障礙并早期啟動靶向治療對改善膿毒癥患者的治療和總體生存具有重要意義。將來，血栓彈力圖/彈性成像(ROTEM/TEG)在膿毒癥患者中的診斷和預后作用應進一步研究。這些方法具有操作簡便、可快速分別研究內源性和外源性凝血途徑以及血小板和纖維蛋白原在凝血形成中的作用等優點。此外，最近一項對11項成人膿毒癥患者觀察性研究的薈萃分析表明，ROTEM/TEG的某些黏彈性參數與死亡風險增加相關。考慮到這一點，這些簡單的即時快速檢測可能有助于臨床醫師在整個疾病過程中選擇對患者的正確臨床監測或評估最合適的診斷和治療策略。同樣，在未來幾年，我們需要更多證據來評估糖萼完整性和其功能在膿毒癥患者中的關鍵作用。目前，有新證據表明，內皮激活和損傷是膿毒癥相關凝血病的關鍵驅動因素，內皮在平衡止血方面發揮著重要作用。例如，在這種情況下，測定多糖包被成分的血漿濃度可能有助于臨床醫師評估這些患者的疾病嚴重程度、對治療的反應和預后。總之，膿毒癥相關凝血病常見，且與死亡風險增加相關。早期識別預警征象和快速、優化的管理是提高患者生存率的兩個關鍵。未來幾年需要進一步的有力證據。實踐點：
·炎癥和凝血之間的聯系很緊密；幾乎所有膿毒癥患者都可能出現凝血功能異常。
·在膿毒癥期間，有直接和間接的血小板激活，血小板反應性增加，血小板從骨髓釋放增加。事實上，降低血小板反應性的藥物可能會影響這些患者的預后。
·血小板減少癥在膿毒癥中很常見，特別是在嚴重膿毒癥。應進行鑒別診斷，以減少可能類似膿毒癥相關血小板減少的其他潛在血小板減少原因。
·彌散性血管內凝血是一種獲得性血栓-出血性綜合征，其特征是凝血通路功能失調性激活，導致血管內纖維蛋白形成，微血管病血栓形成，以及隨后的凝血因子和血小板耗損。
·及時診斷凝血功能障礙并早期啟動靶向治療對提高膿毒癥患者的管理和總體生存率非常重要。
研究方向：
·阿司匹林和P2Y12抑制劑，特別是普拉格雷和康格瑞洛，對膿毒癥臨床結局的影響仍有待充分了解。
·確定膿毒癥中血小板減少背后的機制。
·除了基礎疾病的初步治療外，建立DIC管理的實用方法。
·需要進一步的研究來評估抗凝血酶和膿毒癥合并DIC患者中重組血栓調節蛋白的作用。
