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3月11日，美國《科學》雜志子刊《科學轉化醫學》（《Science Translational Medicine》）發表了腫瘤免疫治療機制的最新進展，首次闡明樹突狀細胞在PD-L1抑制劑中對于臨床抗腫瘤治療的關鍵作用和機制。研究人員表示，這次發現證實了樹突狀細胞對于免疫治療尤其是PD-L1的關鍵性作用，對以后在臨床篩選病人和指導聯合用藥富有積極意義。

該研究的通訊作者徐偉博士是信達生物制藥集團新藥生物與轉化醫學副總裁，他和研究團隊通過體外細胞實驗模擬了樹突狀細胞在PD-L1抗體結合后誘導抗原特異性T細胞活動增殖的機理。更重要的是，研究人員在兩個關鍵臨床試驗里發現了腎癌和非小細胞肺癌的病人在治療前的腫瘤組織里高表達樹突狀細胞的相關基因和臨床療效（總成活率）成正相關性。該雜志資深主編Pujanandez配發名為“免疫檢查點的搶座位游戲”的評論文章表示：“樹突狀細胞膜上的PD-L1/ B7.1交互結合性對PD-L1的治療有意義深遠的免疫學和臨床指導價值。“

自2014年首個PD-1藥物上市以來，PD-1/PD-L1通路的抑制劑已給臨床抗腫瘤治療帶來了革命性的突破。這些藥物都通過特異性阻斷T細胞表面的導致腫瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受體配體1通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性來治療腫瘤。在臨床上，盡管PD-1/PD-L1通路抑制劑在廣譜腫瘤科里都有效果，但是總體來說只有10-30%的病人能夠在臨床上獲益。如何預判具有什么樣生物學特質的病人可以在用藥后控制腫瘤生長，直到目前一直都是個懸而未決的科學問題。

這種通過抗體去阻斷PD-1或者PD-L1，去除T細胞的“剎車”，重新活化T細胞的免疫力來殺死腫瘤的方法是一個完全以T細胞為中心的工作原理。所以，曾經有理論說病人的腫瘤要首先表達PD-L1蛋白，用PD-1/PD-L1抑制劑才能有效。事實也確實顯示出類似效果——病人PD-L1表達越高，臨床療效越好。但是，后來發現一部分PD-L1陰性的病人也能在臨床上獲得很好的療效，同時，PD-L1陽性的病人也只是一部分臨床獲益。這些數據表明PD-1/PD-L1抑制劑存在其它未被發現的免疫機制。

本次研究的成果揭開了留給人們上述問題的面紗。研究文章指出，PD-L1有兩個配體，PD-1和B7.1，而B7.1是髓系細胞尤其是樹突狀細胞（Dendritic cells）上一個重要的共刺激配體。樹突狀細胞的B7.1能夠結合T細胞的CD28受體，這是T細胞獲得功能活動的關鍵步驟。這項研究顯示，病人腫瘤里的樹突狀細胞同時表達PD-L1和B7.1，而PD-L1的表達量比B7.1的量高出至少20倍以上。這兩個分子在樹突狀表面相互結合，大量的PD-L1把B7.1“埋”在細胞膜，使得B7.1沒有機會去結合T細胞上的CD28，也就是說抗原提呈細胞失去了激活T細胞的能力。當病人使用PD-L1抗體時，一部分抗體能夠結合樹突狀細胞上的PD-L1，阻斷PD-L1和B7.1的相互結合和包埋，使得B7.1被釋放出來，能夠再次結合到T細胞上的CD28，遂形成超強的免疫突觸（Immune Synapse）。

作者通過體外細胞實驗模擬了樹突狀細胞在PD-L1抗體結合后誘導抗原特異性T細胞活化增殖的機理，更重要的是在兩個關鍵臨床試驗里發現腎癌和非小細胞肺癌的病人在治療前的腫瘤組織里高表達樹突狀細胞的相關基因和臨床療效（總成活率）成正相關性。

這篇文章的另一個重要影響就是PD-1和PD-L1在腫瘤微環境里的工作原理是有細微差異的，雖然并沒有證據證明PD-L1由于在激活樹突狀細胞上的額外功能，使其在整個免疫激活通路上會優于PD-1。但是這個新的發現帶給我們的思考是如果我們聯合PD-1和PD-L1是否可以給臨床帶來一個更優效的協同增效。

據介紹，信達生物在研項目IBI318就是基于這樣一個全新的機理設計的PD-1/ PD-L1雙特異性抗體。它同時具備以下三個功能：①阻斷PD-1/ PD-L1而復活T細胞殺傷活性；②通過橋接PD-L1陽性腫瘤細胞和PD-1陽性T細胞，形成近距離的免疫突觸，促使T細胞獲得直接殺傷腫瘤細胞的功能；③如這篇《Science Translational Medicine》文章的提示，通過阻斷樹突狀細胞上的PD-L1/B7.1交互結合，釋放B7.1來共刺激T細胞，促進腫瘤的抗原提呈而誘導腫瘤抗原特異性的T細胞分化和成熟。據悉，IBI318作為全球第一個PD-1/ PD-L1的雙特異性抗體，正在中美兩地進行臨床Ⅰ期試驗。