2022年1月21日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所、深圳合成生物學創新研究院戴磊課題組在iScience雜志發表了題為 Establishment and resilience of transplanted gut microbiota in aged mice（老齡小鼠移植腸道菌群的建立和恢復力）的文章。該項研究對老齡小鼠進行了來自自體或異體宿主的糞便菌群移植，跟蹤觀察發現移植后腸道菌群成功定植并分別建立與宿主類似的穩態菌群結構，并對宿主結腸轉錄組產生長期影響。此外，對于移植后的小鼠進行化學誘導腸道炎癥，發現異體移植建立的菌群經過再次擾動后，無法維持與供體相似的穩態，而是恢復為老齡宿主移植前的初始狀態。本研究說明對于老齡宿主進行異體腸道菌群移植后應該長期關注其穩定性并在有需要時進行重復移植。
腸道菌群與宿主共生，在長期地相互作用下建立起了高度適配的狀態，具有很強的穩定性。維持健康的腸道菌群對老年人的生活質量和健康壽命至關重要，許多胃腸道疾病，包括艱難梭菌感染（CDI），炎癥性腸病（IBD）和腸易激綜合癥等均與菌群失調有關，而且其中許多疾病在老年人中更為普遍。 糞便菌群移植（FMT）是一種將糞便物質從健康供體轉移到腸道菌群受到破壞的患者的手段，目前已被用于治療多種疾病。評估FMT治療的成功和保護效果的兩項重要指標，分別是1）是否能在宿主體內建立新的菌群穩態；2）新建立的菌群穩態在再次擾動后是否仍具有恢復能力。尤其是在異體FMT的情況下，原本與宿主高度適配的菌群狀態被來自供體的具有不同組成的新狀態所取代，它可能處于亞穩態，這種新建立的菌群平衡可能更容易被環境變化所破壞，因此研究移植后菌群的穩定性和恢復力至關重要。
老年人作為胃腸道疾病高發人群，是否可以受益于FMT治療呢？此前有研究表明 FMT 在治療老年患者的 CDI 方面是安全有效的【1】，但在 FMT 后的 6 個月內，老年患者的復發率顯著高于年輕患者【2】。一項以小鼠為模式動物的研究比較了幼年（3 周齡）和成年（8 周齡）小鼠FMT后菌群的長期狀態，發現菌群定植在幼年 SPF 小鼠中優于成年 SPF 小鼠【3】，這表明移植菌群的建立可能受到宿主年齡的影響。目前尚無對自體與異體FMT后移植菌群在老年宿主中的長期穩定性和恢復力的相關研究。如何合理設計在老年宿主中使用 FMT 的治療策略？是否需要采取特定的預防措施防止疾病復發？本項研究使用老齡小鼠模型對此進行探究。
研究人員使用自然衰老的小鼠（20月齡）作為FMT受體來研究移植的腸道菌群的建立及其恢復力。首先，用抗生素混合物處理老齡小鼠以破壞腸道菌群，并監測其自行恢復（spontaneous recovery, SR）過程。研究發現，抗生素處理對腸道菌群多樣性和組成的影響持續至處理后 8 周。
接下來，研究人員對抗生素處理后的老齡小鼠進行自體（Autologous, FMT-A）或異體（Heterologous，FMT-H）的FMT，比較他們對于促進腸道菌群穩態恢復的作用。異體移植的供體是來自另一供應商的2月齡年輕小鼠，它們的初始腸道菌群與老齡受體的組成顯著不同。我們的研究發現與自行恢復（SR）組相比，自體和異體FMT均能將腸道菌群多樣性的恢復時間從8周加快到3周。在抗生素處理后第21天，自體和異體菌群移植分別成功地在新宿主中建立起了新的菌群狀態，并且起組成分別接近于供體的菌群組成。此結果表明在移植菌群的建立層面，異體與自體菌群移植一樣有效，并且新建立的菌群組成相似于供體。
FMT可能引起腸道菌群功能基因的組成（由宏基因組測序表征）和宿主腸道基因表達水平（由結腸轉錄組測序表征）的重大變化，并影響FMT治療的成功與否。研究人員跟蹤觀察了老齡小鼠的三個治療組（SR，FMT-A和FMT-H）從治療前到糞菌移植后56天的宏基因組和結腸轉錄組變化，發現相比于SR和FMT-H組，FMT-A促進微生物群功能恢復方面效果較好。結腸轉錄組測序則表明，與 SR 組相比，異體和自體FMT均可促進宿主轉錄組的恢復，而且FMT及不同的供體選擇對于宿主轉錄組具有長期的影響。
最后，研究人員對接受自體或異體FMT后的小鼠使用化學物質（葡聚糖硫酸鈉，DSS）誘發結腸炎癥，引起對新建立的腸道菌群穩態的再次擾動）。對于接受自體移植的老齡小鼠，腸道菌群的恢復過程僅被誘導的炎癥短暫地擾動，第 53 天后的無論是誘發腸炎的受體鼠（FMT-A-DSS組）還是移植后沒有誘發腸炎的受體鼠（FMT-A組）其腸道菌群組成均相似，與老年供體的距離沒有顯著差異）。相反，異體移植所建立的腸道菌群則無法在擾動后維持其組成，異體移植后接受腸炎誘導的小鼠（FMT-H-DSS）其菌群組成逐漸恢復到了移植前老齡小鼠原始的菌群穩態，與僅接受異體糞菌移植（FMT-H組）小鼠相比其菌群組成明顯偏離其供體。
本項研究表明，異體FMT作為臨床上廣泛使用的腸道菌群干預手段，不僅應該關注其安全性和有效性，也有必要關注其長期的穩定性。盡管 FMT 已成為復發性 CDI 的最有效治療方法，但據報道，約 20% 的患者在初始 FMT 治療后仍會出現復發性 CDI【4】。先前對 IBD 患者進行 FMT 治療的研究也表明，需要多次 FMT 干預才能獲得更好的臨床結果，并且有研究顯示供體和患者之間的年齡差異顯著影響 FMT 后的長期維持。本研究發現供體的選擇不僅對 FMT 后腸道菌群的宏基因組和宿主的轉錄組有長期影響，也決定了移植菌群應對后續再次擾動的恢復能力。總之，對于老年患者，尤其是接收異體糞菌移植的老年患者，監測 FMT 的長期穩定性和后續擾動（如疾病復發）對于新建立菌群穩態的影響至關重要，在復雜的擾動的情況下可能需要進行多次 FMT或制定更合理的治療策略。
助理研究員王瑩博士、中國科學院大學碩士生湯錦輝為共同第一作者，戴磊研究員為通訊作者。共同作者包括中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所的劉欣安副研究員、王立平研究員，哈佛大學醫學院的劉洋彧教授，深圳未知君生物科技的譚驗博士等人。
PI與課題組簡介：
戴磊博士，研究員，中科院深圳先進技術研究院合成生物學研究所，合成微生物組學研究中心主任。國家重點研發計劃青年項目負責人，入選《麻省理工科技評論》中國區“35歲以下科技創新35人”。
戴磊課題組的主要研究方向為宿主共生微生物組的生態和進化。運用定量生物學、合成生物學的工具，對微生物組的結構和功能進行精準解析和調控，致力于解決人體健康、農業生產等重大問題。
擬招聘具有微生物學、合成生物學、生物信息學等相關研究背景博士后1-2名，客座學生1-2名。
實驗室主頁:
http://www.leidailab.cn/
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103654
參考文獻
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2. TSENG, A. S., CROWELL, M., ORENSTEIN, R., PATRON, R. L. & DIBAISE, J. 2017. Older patient age is associated with similar safety but higher relapse after fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. Official journal of the American College of Gastroenterology | ACG, 112, S51.
3. LE ROY, T., DEBéDAT, J., MARQUET, F., DA-CUNHA, C., ICHOU, F., GUERRE-MILLO, M., KAPEL, N., ARON-WISNEWSKY, J. & CLéMENT, K. 2019. Comparative evaluation of microbiota engraftment following fecal microbiota transfer in mice models: Age, kinetic and microbial status matter. Frontiers in Microbiology, 9, 3289.
4. MAMO, Y., WOODWORTH, M. H., WANG, T., DHERE, T. & KRAFT, C. S. 2018. Durability and long-term clinical outcomes of fecal microbiota transplant treatment in patients with recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis, 66, 1705-1711.
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