關鍵詞：靶向藥物，PARP抑制劑，BRCA基因
相信很多患者都發現了，靶向藥物與靶標之間是類似“鑰匙”和“鎖”的關系。通常情況下，一把鑰匙對應且只對應一把同名的鎖，比如EGFR抑制劑治療EGFR突變陽性的患者、HER2抑制劑治療HER2突變陽性的患者。
但有一種“抑制劑”藥物卻打破了這個規律，成了眾多靶向藥物當中的“特例”——這就是PARP抑制劑，主要用于治療BRCA基因突變陽性的患者。“PARP”和“BRCA”這兩個靶標怎么看都不太一樣。
為何PARP抑制劑有這樣的特殊之處？PARP抑制劑治療BRCA突變患者療效如何？本次，小匯就來和大家一起聊一聊BRCA突變和它的“克星”PARP抑制劑。
關鍵詞：DNA修復，抑癌基因，非伴性遺傳
可能導致的癌癥：乳腺癌，卵巢癌，直腸癌，胰腺癌，前列腺癌等
乳腺癌易感蛋白（BRCA）基因屬于一種抑癌基因，也被稱為看護基因，其編碼合成的對應蛋白質有修復DNA的功能。一旦此類基因發生突變，其修復DNA的功能喪失，細胞癌變的風險就會增加。
雖然名字叫“乳腺癌易感蛋白”基因，但BRCA基因突變可能導致的癌癥種類遠不止乳腺癌，這一基因突變同樣可以導致結卵巢癌、直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等癌癥的風險增加。
BRCA基因分為BRCA1與BRCA2，兩者并不相關，但都可參與幫助修復受損DNA的過程，或在無法修復DNA的情況下破壞細胞。它們參與染色體損傷的修復，在DNA雙鏈斷裂的無錯修復中起重要作用。
BRCA基因突變是一類可以通過遺傳的方式傳遞給后代的突變類型，不論性別的子女都可能從父母處繼承此突變型。具有BRCA1或BRCA2有害突變的女性，發生乳腺癌的風險約為健康女性的5倍，發生卵巢癌的風險約為健康女性的10~30倍。一些研究認為，存在BRCA1有害突變的女性，發生乳腺癌或卵巢癌的風險比存在BRCA2有害突變的女性更高。
盡管男性罹患乳腺癌的風險很低，但攜帶了BRCA基因突變的男性發生乳腺癌的風險仍然高于健康男性，并同樣能夠將這一突變型遺傳給自己的子女。
當然，BRCA突變并非導致這些癌癥的唯一原因。在女性乳腺癌患者中，僅有約5%~10%歸因于BRCA1或BRCA2突變。流行病學研究認為，BRCA1/2突變的患者同時存在HER2突變的概率更低，BRCA1突變陽性患者的CK5/6突變和EGFR突變概率更高，激素受體陽性率更低，多為三陰性乳腺癌。但由于乳腺癌患者基數龐大，且BRCA突變可能導致的癌種很多，及其不伴性遺傳的特點，BRCA突變仍然是威脅人類健康、尤其是女性健康的重要原因。
關鍵詞：DNA修復，細胞程序性凋亡
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）指一類蛋白質，由17個成員組成，分別具有不同的結構和功能，涉及許多細胞過程，包括DNA修復、基因組穩定和調控細胞程序性死亡過程。
PARP可以在受到損傷、尤其是DNA損傷的細胞中被激活，消耗細胞中的ATP（腺嘌呤核苷三磷酸，可以為細胞生理活動提供能量）修復受損的DNA，細胞中的ATP耗盡可能導致細胞裂解或死亡（壞死）。同時，PARP還能夠通過產生PAR來誘導程序性的細胞死亡，是細胞凋亡的重要途徑之一。
關于PARP還有一些非常有趣的研究。針對13種哺乳動物的研究認為，PARP的活性與該物種的最大壽命有關，很可能有助于延長哺乳動物的壽命。其中壽命最長的物種（人類）和壽命最短的物種（大鼠）的PARP活性差了5倍，人類PARP-1的自我修復能力（specific automodification）是大鼠的2倍。壽命達到100歲以上的人類血液樣本中淋巴母細胞系具有比年輕個體（20~70歲）更高的PARP活性。
在一個正常（或者不正常的）細胞周期中，細胞的DNA很可能被破壞了數千次。如果不能及時有效地修復這種破壞，細胞很可能會因此而死亡。
PARP與BRCA共同調控細胞的DNA修復過程。通常情況下，細胞中常見的DNA修復方式包括兩種，堿基切除修復（BER）和同源重組修復（HRR）。
PARP與細胞堿基切除修復過程相關，在這一過程中PARP蛋白會與DNA損傷位點結合。使用PARP抑制劑可以阻斷PARP蛋白從DNA損傷位點脫落的過程，導致蛋白質無法脫落，DNA復制等過程無法順利繼續。
BRCA（BRCA1、BRCA2和PALB2）與細胞同源重組修復過程相關，發生BRCA突變的細胞無法進行同源重組修復，只能選擇采用堿基切除修復的方式。因此，對發生了BRCA突變的癌細胞使用PARP抑制劑，能夠導致癌細胞發生“合成致死”，殺滅癌細胞。
簡單來說，這是一種通過PARP抑制劑斬斷癌細胞的“退路”，迫使它踏入另一條走不通的“死路”中，最終達成將其殺滅的目的的治療方式。這種方式就如同三十六計當中“圍魏救趙”這一計，以逆向思維的方式，以表面來看舍近求遠的方式，繞開問題的表面現象，從本源著手解決腫瘤、一招制勝，可以說是精彩至極。
由于這樣的特點，PARP抑制劑成為了BRCA突變型腫瘤當之無愧的“克星”。
近期，一些研究也證實，氧氣含量更低的細胞（例如正在快速生長的癌細胞）對于PARP抑制劑更加敏感。
目前，已經有多款PARP抑制劑獲批上市，用于治療包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌在內的多個癌種。
奧拉帕利（Olaparib）
適應癥：
既往接受過三線以上化療的BRCA突變陽性晚期卵巢癌；
鉑類藥物治療緩解后又復發的卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成年患者的二線維持治療；
復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成年患者；
BRCA突變陽性或疑似陽性、HER2陰性，曾接受過化療的轉移性乳腺癌患者；
BRCA突變陽性胰腺癌患者一線含鉑化療后的維持治療。
奧拉帕利是首款獲批上市的PARP抑制劑藥物，于2014年首次獲批，用于治療BRCA突變陽性的乳腺癌患者、胰腺癌患者。奧拉帕利治療乳腺癌患者，中位無進展生存期7.0個月、客觀緩解率達到52%，顯著超過化療組患者的4.2個月和23%；此外，奧拉帕利治療患者的完全緩解率達到7.8%，而化療組僅為1.5%。
奧拉帕利治療胰腺癌，中位無進展生存期7.4個月，與安慰劑組患者的3.8個月相比幾乎翻倍；此外，奧拉帕利治療的整體緩解率達到23%，顯著超過安慰劑組的12%。
尼拉帕利（Niraparib）
適應癥：
鉑類化療敏感的復發性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌，不論患者PARP狀態如何。
尼拉帕利首次于2017年獲得FDA批準上市。在針對553例患者的試驗中，BRCA突變陽性或疑似陽性的患者，接受尼拉帕利治療的無進展生存期為21.0個月，接受安慰劑治療的無進展生存期為5.5個月；BRCA突變陰性的患者，接受尼拉帕利治療的無進展生存期為9.3個月，接受安慰劑治療的無進展生存期為3.9個月。
他拉唑帕利（Talazoparib）
適應癥：
BRCA突變陽性或疑似陽性、HER2陰性，局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者。
他拉唑帕利首次于2018年獲得FDA批準上市。在Ⅲ期EMBRACA試驗中，他拉唑帕利治療的中位無進展生存期為8.6個月，顯著超過化療組的5.6個月，并且在所有患者亞組中均可觀察到獲益。此外，試驗還發現該藥物可以顯著延遲在QOL評分中出現具有臨床意義的惡化時間，即可以延緩患者病情的惡化，對于控制病情有明顯益處。
魯卡帕利（Rucaparib，Rubraca）
適應癥：
經過兩線或以上化療的BRCA基因突變相關的晚期卵巢癌；
對鉑類化療有完全或部分反應的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌；
既往接受過雄激素受體靶向療法和紫杉烷類化療的BRCA突變陽性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成年患者。
魯卡帕利為首款靶向BRCA陽性前列腺癌的PARP抑制劑藥物，也是全球首款用于卵巢癌三線治療的PARP抑制劑，于今年上市。該批準基于TRITON2研究的結果，中位隨訪13.1個月，結果顯示，在mCRPC和BRCA1/2突變的患者中，客觀緩解率為43.9%，PSA應答率為52.0%；60%的患者緩解持續時間≥24周。
整體來說，PARP抑制劑藥物的療效較好，在延長患者無進展生存期方面的優勢尤其顯著。但目前獲批進入國內的PARP抑制劑藥物僅有針對乳腺癌的奧拉帕利，國內患者難以獲得更多藥物，治療水平仍存在很大的提升空間。
但除了大量引進國外療效確切的藥物，我國藥企在新藥研發方面同樣進展頗豐。由我國自主研發的PARP抑制劑藥物CVL218正式離開試驗室、步入臨床，開始招收患者了！
試驗名稱：CVL218 在晚期實體瘤患者中的耐受性及藥代動力學 Ⅰ期臨床試驗
研究機構：中山大學附屬腫瘤醫院
試驗分期：Ⅰa/Ⅰb期
試驗人數：150人
試驗目的：
Ⅰa 期：
確定 CVL218 單次及多次口服給藥在晚期腫瘤患者中的安全性和耐受性，探索限制性毒性（DLT）及最大耐受劑量（MTD），確定進一步 臨床研究的推薦劑量及給藥方案。
Ⅰb 期：
評估 CVL218 的有效性，包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）。
納入標準：
1、自愿參與研究，簽署知情同意書，能夠遵照醫囑完成治療并配合隨訪；
2、年齡18~75歲（含兩端），性別不限；
3、組織學和/或細胞學確診為晚期或轉移性惡性腫瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、腸癌、膽道腫瘤、胰腺癌、黑色素瘤、腦膠質瘤等；
4、既往接受過≤2線用于晚期或轉移性疾病的化療；
5、根據 RECIST 1.1 標準，患者至少有一處影像學（CT 或 MRI）可測量或可評估病灶（最大徑≥10 mm，若為淋巴結，是短徑≥1 5mm）；前列腺癌以 PSA、循環腫瘤細胞指標納入試驗可不要求具有可測量或可評估病灶；
6、有證據能證實存在胚系或體系BRCA1或BRCA2基因突變，患者需根據要求提供組織或血液樣本進行復核；
7、ECOG評分0~1分；
8、更多詳細標準請咨詢全球腫瘤醫生網醫學部。
申請方式：
需要申請臨床試驗的患者可以將基因檢測報告、病理報告提交至全球腫瘤醫生網醫學部進行初步評估，我們的專家將為您全面分析解讀檢測報告、推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗項目。
注：請將基因檢測報告、診斷報告電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯系方式，醫學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯系。
