根據加州大學舊金山分校的一項研究發現，兩種對阿爾茨海默病病理學起重要作用的蛋白質（淀粉樣蛋白β（Aβ）和tau蛋白）起著朊蛋白的作用，而這種畸形的蛋白通過「迫使」正常蛋白質采用與其相同形式的錯誤折疊，導致其在大腦組織中傳播。該研究成果發表于2019年5月1日的《科學轉化醫學》雜志（Science Translational Medicine ），同時該研究也為研究人員探索阿爾茨海默朊病毒治療的新療法提供了方向性的指引。 
目前阿爾茨海默病的定義是，基于存在于大腦中的被稱為淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結有毒蛋白質聚集為病理基礎的、同時伴有認知功能衰退和癡呆癥狀的神經系統退行性疾病。但是令人遺憾的是，迄今為止醫學上所有基于通過清除這些有毒蛋白來治療該疾病的方法全部失敗了。而在本文提及的這項新的實驗室測試中，研究人員測量了75名阿爾茨海默病患者死后腦組織中淀粉樣蛋白β（Aβ）和tau蛋白的特異性自我繁殖的朊病毒形式，令人驚訝的發現，人類大腦樣本中具有較高水平的朊病毒，并且該病毒與早發型癡呆和低齡死亡密切相關。
“我相信這表明，淀粉樣蛋白β和tau蛋白都是朊蛋白，而且阿爾茨海默病是一種雙朊病毒疾病，這兩種有毒蛋白質一起摧毀了大腦，” 加州大學舊金山分校神經退行性疾病研究所主任、該研究的高級作者、醫學博士Stanley B. Prusiner說。“朊病毒的水平似乎與患者的壽命有關，而且應該促使我們思考如何開發出治療疾病的新方法。本研究的目的就是敦促我們改變原有阿爾茨海默病的研究方法。本文可能會催化AD研究的重大變革。”Prusiner教授也正是因為之前發現了這種感染性蛋白—朊病毒，而于1997年獲得諾貝爾生理學和醫學獎。
資深作者Stanley B. Prusiner教授
首先，讓我們先了解一下什么是“朊病毒”？
朊病毒（prion） 朊病毒（prion）通常還被譯為普利昂、蛋白質侵染因子、毒朊、感染性蛋白質等，是一種具有感染性的致病因子，能引發人類及哺乳動物的傳染性海綿狀腦病（Transmissible spongiform encephalopathies, TSEs），其中包括瘋牛病以及人類的庫賈氏癥。現在醫學上通常稱之為“朊毒體“，因為科學家發現它不是一種病毒，而是一種由蛋白質構成的致病因子。它不含核酸，但卻可以自我復制，并且具有感染性。該病原體由飲食攝入后會穿越血腦屏障，緩慢破壞腦組織結構，最終導致患者死亡。
朊病毒由錯誤折疊的朊蛋白（prion protein, PrP）聚集組成。它能夠誘導原本結構正常的神經細胞蛋白轉錯誤折疊并進行聚集反應，朊病毒可以不斷自我復制并傳染至鄰近細胞，最終擴散至整個腦部。由組織染色法發現，聚集的朊蛋白會于神經細胞外形成類淀粉沉淀，并伴隨神經細胞死亡，造成腦組織空洞化。朊毒體雖然是由蛋白質構成，但相較于普通蛋白質更為穩定，無法用普通的物理或化學方法去除感染性。以120 ~ 130℃加熱4小時、紫外線照射、甲醛均不能將這種蛋白質變性。
1982年，美國加州大學舊金山分校的Stanley B. Prusiner教授（也是本文中提到的該研究的主要作者）從感染羊搔癢癥的羊腦樣品中純化出感染因子，并證明該病是由蛋白質感染所造成，并將這種新發現的病原體命名為朊病毒(prion)，而組成這種病原體的蛋白稱為朊蛋白（prion protein, PrP）。Prusiner后續研究表明，錯誤結構的朊蛋白（PrPSc）和正常結構的PrPC是由相同基因表達而來，有相同的一級結構（氨基酸序列），但三級結構（立體結構）卻不同。
目前被普遍接受的假設認為，正常結構的朊蛋白 (PrPC) 是一個由209個氨基酸殘基的糖蛋白構成，并由一個糖磷脂酰肌醇 (GPI) 固定在神經細胞膜的外表面，正常以α螺旋為主結構，一般易溶于水。而身為致病因子的朊病毒主要以不正常構型β折疊的PrPSc構成，它是疏水的，因而可以產生蛋白質聚集現象。而且這些錯誤結構的PrPSc蛋白質會導致正常的PrPC蛋白質也轉變為結構異常的PrPSc，如此不斷復制，從而造成腦神經細胞死亡。
Prusiner及其同事長期以來一直懷疑PrP不是唯一能夠自我繁殖朊病毒的蛋白質，并且不同類型的朊病毒可能導致由于錯誤折疊的蛋白質不斷積累而引起的其他神經退行性疾病。例如，由Aβ斑塊和tau蛋白纏結為基礎的阿爾茨海默氏病。在過去十年中，加州大學舊金山分校和其他地方的實驗室的研究已經開始證明，患者大腦的淀粉樣斑塊和tau纏結可以像朊蛋白一樣感染健康的大腦組織，只是這個感染速度要慢得多。
由于之前可能需要數月才能揭示出動物模型中早期Aβ和/或tau朊蛋白的緩慢擴散，在本文介紹的這項新的研究中，研究人員采用了兩項最近新開發的實驗室測試方法，從而可以快速測量人體組織樣本中的朊病毒：一種是由Prusiner實驗室開發的新型Aβ檢測系統，另外一種新型檢測方法是由之前就讀于加州大學舊金山分校、現任UT西南醫學中心阿爾茨海默氏癥和神經退行性疾病中心主任的Marc Diamond教授開發的tau朊蛋白檢測方法。而這些方法可以使研究人員在短短三天內測量出感染性朊蛋白水平并進行有效地量化分析。
在這項新研究中，他們將上述這兩種新技術應用于100多名死于阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的人的大腦組織，這些標本來源于美國、歐洲和澳大利亞的資料庫。在比較阿爾茨海默病患者和其他疾病死亡患者的大腦標本中，朊病毒活性與每種疾病中獨特的蛋白質病理學完全一致：在75名阿爾茨海默病腦中，Aβ和tau朊蛋白活性均升高。來自腦淀粉樣血管病（CAA）患者的11個樣本中，僅見到Aβ朊病毒。在10個tau連鎖的額顳葉變性（FTLD）樣本中，僅檢測到tau朊蛋白。
正常形式的Aβ在細胞中標記為黃色，而健康細胞呈現均勻的淡黃色（左圖）。與朊病毒形式的Aβ接觸使得這些黃色蛋白質沉積，形成明亮的黃色團塊（右圖）
“這些分析是改變游戲規則的。以前阿爾茨海默氏癥的研究一直在尋找以蛋白質錯誤折疊、蛋白質斑塊和纏結為損傷的病因。現在事實證明是與疾病相關的朊病毒的活動。因此，如果我們要成功開發有效的治療方法和診斷方法，我們的目標是針對活躍的朊病毒，而不是斑塊和纏結中的大量蛋白質。”該研究的共同作者、加州大學舊金山分校心血管研究所成員、藥物化學教授William DeGrado博士說這樣說道。
這項新研究另一個最顯著的發現是，自我繁殖的朊蛋白形式的tau和Aβ在較為年輕的、因為遺傳因素導致的阿爾茨海默病患者的大腦中最具傳染性，相比之下，在較高年齡階段因該疾病死亡的患者中卻不那么明顯。進一步的將tau積聚的整體測量結果進行比較，研究人員發現，tau朊病毒與患者死亡年齡之間存在極其強烈的相關性：相對于整體tau水平，40歲時死亡的患者大腦中tau朊蛋白的數量平均為90歲死亡的病人32倍。
該研究提出了一些有待解決的新思路：朊病毒感染的差異是否可以解釋為什么阿爾茨海默氏癥在不同患者中發展的速率不同；年輕患者腦部較高的朊病毒水平是否與疾病的早期發作或進展速度有關；較老的大腦中較低的朊病毒水平是否反映了較低的“感染性”的朊病毒變異，還是這些患者的大腦有能力處理錯誤折疊的朊蛋白。
研究人員們同時希望，他們的新型檢測方法能夠激發人們繼續開發針對朊病毒蛋白的新型療法的興趣。“我們最近看到許多看似有希望的阿爾茨海默氏癥療法在臨床試驗中失敗，導致一些人推測我們一直在錯誤的針對蛋白質，”該研究的主要作者之一Carlo Condello博士說。“現在我們可以有效地測量Aβ和tau的朊病毒形式，我們希望可以開發出有針對性的藥物防止它們的形成或進一步擴散，幫助大腦在它們造成傷害之前清除它們。“
該研究的主要作者神經學助理教授Carlo Condello博士
