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隨著高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)和久坐少動(dòng)的生活方式的盛行，以及富含果糖和酒精飲料消耗量的增加，肥胖、代謝綜合征和酒精濫用已成為肝臟損害的重要原因。酒精性肝病（ALD）與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并存在的患者日趨增加，ALD的治療理念也從營(yíng)養(yǎng)支持逐步調(diào)整為營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)治療。另外，臨床工作中，不僅需要關(guān)注普通人群過(guò)量飲酒的問(wèn)題，還需要重視肥胖、糖尿病或代謝綜合征患者的飲酒問(wèn)題。無(wú)論飲酒量多少，酒精均可作為二次打擊，加重NAFLD的疾病進(jìn)展。酒精與肥胖在肝病的發(fā)生發(fā)展中不再是兩個(gè)孤立或者獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，無(wú)論是ALD還是NAFLD都不能忽略其他因素對(duì)疾病進(jìn)展的影響。本文將從ALD臨床特征的轉(zhuǎn)變、NAFLD合并飲酒的疾病模式以及ALD與NAFLD的鑒別診斷等方面對(duì)新時(shí)期脂肪性肝病的臨床特征進(jìn)行闡述。

1  ALD臨床特征的轉(zhuǎn)變

既往報(bào)道20%~50%的ALD患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，失代償期肝硬化患者尤其嚴(yán)重。營(yíng)養(yǎng)不良是肝病預(yù)后不良的重要因素，不但增加肝硬化患者腹腔積液、感染、食管胃靜脈曲張破裂出血以及肝衰竭的發(fā)生率，而且延長(zhǎng)患者住院天數(shù)并增加全因病死率。中國(guó)、美國(guó)及歐洲指南均建議評(píng)估ALD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，明確有無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良和維生素及微量元素缺乏。對(duì)于合并營(yíng)養(yǎng)不良的患者需加強(qiáng)富含蛋白及能量的營(yíng)養(yǎng)支持治療，建議每日蛋白攝入1.2~1.5 g/kg、能量攝入30~35 kcal/kg；鼓勵(lì)包括睡前加餐的多餐飲食，鼓勵(lì)經(jīng)口攝入和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、維生素B1、鋅及硒。

隨著肥胖的流行，肥胖患者的飲酒問(wèn)題日益嚴(yán)重。Fan等進(jìn)行的上海市成人脂肪肝流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，飲酒與肥胖之間存在協(xié)同作用，單純肥胖或過(guò)量飲酒的患者脂肪肝發(fā)病率分別為38.7%和8%，兩者并存時(shí)脂肪肝發(fā)病率為57.1%，肥胖可使過(guò)量飲酒者脂肪肝的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加4.7倍。來(lái)自意大利的DIONYSOS研究，也得出相同的結(jié)論，過(guò)量飲酒且肥胖的患者脂肪肝的發(fā)生率是對(duì)照組的5.8倍。

最近研究顯示，酒精性肝硬化患者通常合并超重或肥胖（75.3%）、 Ⅱ型糖尿病（30.8%）、高血壓病（34.5%）、高甘油三酯血癥（27.2%）以及代謝綜合征（53%）。超重及肥胖是ALD患者肝脂肪變、肝炎及肝硬化的危險(xiǎn)因素，吸煙、糖尿病和胰島素抵抗與ALD患者全因死亡率增高有關(guān)，而年齡、肥胖和代謝綜合征則與其肝病死亡密切相關(guān)。

臨床上，慢性肝病患者經(jīng)常同時(shí)伴有肥胖、代謝紊亂和過(guò)量飲酒等危險(xiǎn)因素，這些因素相互影響共同促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于酒精性肝炎及肝硬化患者，并存的肥胖、糖尿病及NAFLD可促進(jìn)患者肝病進(jìn)展，進(jìn)而增加全因死亡率和肝病死亡率。因此，對(duì)于ALD患者的治療除了戒酒外不再是一味地營(yíng)養(yǎng)支持，而應(yīng)對(duì)這些患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估，并根據(jù)體重、體脂和骨骼肌等變化采取相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)治療。最新的歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)建議提出，對(duì)于非肥胖者或者營(yíng)養(yǎng)不良者，建議給予足夠的蛋白及能量的補(bǔ)充支持；對(duì)于肥胖患者實(shí)施營(yíng)養(yǎng)與生活方式的干預(yù)方案，建議采用量身定制的減少熱量攝入并保證足量蛋白質(zhì)（＞1.5 g/kg）的膳食幫助患者減重（5%~10%）；避免長(zhǎng)時(shí)間臥床，逐漸增加體育運(yùn)動(dòng)，以避免或改善肌少癥。

2  NAFLD患者的飲酒問(wèn)題

NAFLD定義中“非酒精性”的含義是無(wú)過(guò)量飲酒史和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因。然而，“非酒精性”的真實(shí)內(nèi)涵是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂引起的慢性肝損傷。事實(shí)上，脂肪肝經(jīng)常是由非酒精因素（胰島素抵抗和代謝紊亂）和酒精因素共同導(dǎo)致。隨著生活方式的改變及社交應(yīng)酬需求的增加，高脂飲食合并飲酒的情況并不少見，尤其是在酒文化源遠(yuǎn)流長(zhǎng)的中國(guó)。因此，NAFLD合并飲酒的疾病模式是真實(shí)世界的現(xiàn)狀。

眾所周知，偶爾過(guò)量飲酒作為誘因可以加重NAFLD的發(fā)生發(fā)展。然而，少量或適量飲酒對(duì)NAFLD的影響仍有爭(zhēng)論。美國(guó)第三次全國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)調(diào)查有關(guān)飲酒和肥胖對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高影響的研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用酒精大于24 g會(huì)增加超重者轉(zhuǎn)氨酶異常的檢出率，但這樣的飲酒量不增加正常體重者轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)，而肥胖者每天飲用酒精12 g以上就會(huì)增加轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于并存顯著肝纖維化的NAFLD患者，即使是少量飲酒也會(huì)促進(jìn)肝病進(jìn)展。

國(guó)內(nèi)外指南主要根據(jù)每周平均飲酒量診斷ALD，每月偶爾幾次大量飲酒患者的平均飲酒量通常達(dá)不到ALD的標(biāo)準(zhǔn)。最近有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究認(rèn)為，一次醉酒就可導(dǎo)致NAFLD發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎，甚至使非酒精性脂肪性肝炎患者發(fā)生慢加急性肝衰竭。從發(fā)病機(jī)制來(lái)說(shuō)，ALD和NAFLD有著相似的病理生理學(xué)機(jī)制，酒精作為NAFLD的二次打擊，影響脂肪組織中激素和細(xì)胞因子的生成，過(guò)多脂質(zhì)會(huì)加重促炎因子的形成。肥胖和酒精都可以通過(guò)調(diào)控腸道菌群、炎癥反應(yīng)和纖維化，進(jìn)而影響肝病的發(fā)生和發(fā)展。肥胖和飲酒是肝細(xì)胞癌重要的危險(xiǎn)因素，合并肝纖維化的NAFLD患者即使少量飲酒也會(huì)增加肝癌的發(fā)生，肥胖合并慢性飲酒可使肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。

酒精濫用與肥胖同為影響人類健康的四大危險(xiǎn)因素之一，酒精攝入量與全因死亡及腫瘤死亡率增加密切相關(guān)。來(lái)自全球195個(gè)國(guó)家飲酒與疾病的流行病學(xué)研究顯示，使健康損失最小化的安全飲酒量是不要飲酒。沒(méi)有足夠證據(jù)支持NAFLD患者可以少量飲酒，為此建議NAFLD患者戒酒或滴酒不沾。

3  ALD與NAFLD鑒別診斷

與NAFLD相比，ALD患者肝病表現(xiàn)明顯且疾病進(jìn)展快，肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。臨床上，出現(xiàn)明顯的慢性肝炎和肝硬化的臨床表現(xiàn)，尤其是同時(shí)出現(xiàn)肝外和神經(jīng)精神系統(tǒng)的表現(xiàn)時(shí), 較傾向于診斷ALD，而臨床表現(xiàn)輕微甚至無(wú)任何癥狀時(shí)則傾向于診斷NAFLD。一般來(lái)說(shuō)，血液AST/ALT比值＞1.5、GGT和平均紅細(xì)胞體積增高、中性粒細(xì)胞升高較傾向于診斷ALD。對(duì)于飲酒的患者禁酒后4 周內(nèi)各指標(biāo)的變化有助于NAFLD和ALD的鑒別診斷。ALD患者戒酒4周后，ALT、AST可降至正常上限值的2倍以下，GGT常降至正常上限值的1.5倍或原有水平的40%以下，肝臟可明顯縮小。

飲酒史是診斷ALD的必備條件。由于患者的飲酒史幾乎全部是基于問(wèn)卷調(diào)查基礎(chǔ)上的回憶或口述的飲酒情況，飲酒量及時(shí)間的界定主觀性較強(qiáng)且數(shù)據(jù)的可靠性差。中國(guó)和美國(guó)的指南在飲酒問(wèn)題的界定上都有一個(gè)較大的灰色地帶，部分患者的飲酒量處于NAFLD的少量與ALD的過(guò)量之間。NAFLD和ALD的臨床表現(xiàn)都沒(méi)有特異性, 如果患者有過(guò)量飲酒史但是飲酒持續(xù)時(shí)間小于5年，或者飲酒史大于5年但平均飲酒量并未超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，這時(shí)兩者的鑒別就比較困難。

對(duì)于慢性肝病或脂肪肝患者如何量化區(qū)分ALD與NAFLD是臨床診療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查提示的脂肪性肝病患者，需客觀分析其成因是酒精性抑或非酒精性或者判斷是哪種肝損傷為主。來(lái)自美國(guó)Mayo Clinic研究顯示，ALD與NAFLD 指數(shù)（ANI）有助于區(qū)分ALD與NAFLD，主要參數(shù)包括平均紅細(xì)胞體積，AST/ALT比值、BMI及性別，ANI＞0提示ALD，ANI＜0提示NAFLD。ANI對(duì)終末期肝病模型評(píng)分＜20的慢性肝病患者ALD判斷的準(zhǔn)確度很高，顯著優(yōu)于其他的生物學(xué)指標(biāo)（包括蛋白酪氨酸磷酸酶1b、AST/ALT比值、GGT、糖缺乏性轉(zhuǎn)鐵蛋白）。ANI的診斷效能已得到歐洲研究團(tuán)隊(duì)的驗(yàn)證。

4  小結(jié)

飲酒和肥胖均是世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題并且經(jīng)常合并存在，兩者在慢性肝病的發(fā)生發(fā)展中不是互相獨(dú)立互為排斥的因素。ALD患者常合并肥胖及代謝綜合征，而NAFLD常有飲酒習(xí)慣，為此應(yīng)重新認(rèn)識(shí)并重視脂肪性肝病的疾病特征及致病模式的轉(zhuǎn)變。營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖及肌少癥都會(huì)增加ALD患者的不良預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)，為此需重視ALD患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估并制訂個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案。至今尚無(wú)證據(jù)支持少量飲酒有益健康，建議NAFLD患者嚴(yán)格限制飲酒。對(duì)于臨床上難以區(qū)分的ALD與NAFLD，建議使用ANI指數(shù)進(jìn)行鑒別診斷，如果難以區(qū)分建議同時(shí)戒酒和減肥。當(dāng)前亟需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來(lái)探討酒精及肥胖在脂肪性肝病進(jìn)展中的作用，以及戒酒和減肥的健康獲益。