當糖尿病遇上新冠？這個“胍”吃了準沒錯！
新冠病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的疫情陰霾還未完全散去，目前全球仍處于抗疫防疫的關鍵階段。老年人和有慢性基礎疾病的COVID-19患者預后較差 [1] ，糖尿病就是基礎疾病中的一種。出乎意料的是，最新研究表明，其實糖尿病患者可能因吃“胍”得福！
這項由華中科技大學同濟醫學院同濟醫院學者進行的研究，于2020年5月發表在《The American Society of Tropical Medicine and Hygiene》雜志[2]。對二甲雙胍治療與感染COVID-19糖尿病患者的死亡率進行了回顧分析，續寫了二甲雙胍在降糖外領域的“神奇”篇章！
回顧性隊列研究：二甲雙胍的使用與患者住院死亡率呈負相關
本研究共納入283例糖尿病患者（二甲雙胍組104例，無二甲雙胍組179例），兩組在性別、年齡、基礎疾病、臨床嚴重程度和入院時呼吸支持治療類別上無顯著性差異（表1）。二甲雙胍組入院時空腹血糖水平高于無二甲雙胍組，入院后兩組均得到有效控制，入院時和入院后經治療的其他實驗室參數、其它治療藥物在兩組之間均沒有差異[2]。
表1 二甲雙胍組與無二甲雙胍組患者臨床特征比較
研究結果顯示（表2），雖然兩組住院時間無顯著性差異 (P=0.74)，但二甲雙胍組住院死亡率明顯降低 [3/104（2.9%）vs. 22/179（12.3%），P=0.01][2]。與未服用二甲雙胍的糖尿病患者相比，二甲雙胍的降糖治療與死亡率下降有關 [2] 。
表2 二甲雙胍組與無二甲雙胍組臨床療效比較
二甲雙胍：宿主導向治療的“潛力股”
在COVID-19的危重患者中，大量人群可見到由促炎細胞因子過度產生所介導的細胞因子風暴[3]。過度的免疫反應導致長期肺損傷和纖維化，導致功能障礙、生活質量下降，甚至死亡[4]。宿主導向療法（HDT）干預病原體復制或持續所需要的宿主細胞因子，提高人體自身對抗病原的保護性免疫反應，抑制炎癥惡化，平衡免疫反應，機制上類似生物免疫治療，被認為是一種很有前途的COVID-19治療方法[2，5]。
二甲雙胍具有降糖以外的抗炎、調節免疫作用，成為HDT的潛在選擇藥物，目前已有不少有關二甲雙胍作為HDT的潛在藥物的潛在機制證據。既往研究表明，二甲雙胍能夠通過促進M2巨噬細胞，以及T調節和CD8記憶T細胞的形成來改善免疫反應和減輕炎癥，同時減少了編碼細胞因子和趨化因子與炎癥反應相關的基因的表達[6-7]。
還有研究提示，二甲雙胍有抑制免疫應答的作用，這主要是通過在免疫細胞中激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路并抑制下游雷帕霉素機能靶標蛋白1（mTORC1）及降低線粒體氧化應激活性氧ROS產生等方式實現的，最終可抑制多種免疫細胞的活性，如阻止單核細胞向巨噬細胞分化并限制活化了的巨噬細胞的促炎能力，促進T細胞向調節/記憶T細胞轉換，降低中性粒細胞的遷移等[6]。
二甲雙胍作為COVID-19的一種候選的HDT方法，有效性在本研究得到進一步驗證。
非糖尿病患者：吃“胍”也有福？
二甲雙胍的降糖作用是通過增強現有胰島素的活性和減少肝臟葡萄糖的產生來實現的[2]。因此，它具有很好的耐受性，單用通常不會導致糖尿病或非糖尿病患者發生低血糖[2]。此外，二甲雙胍在肝或腎功能異常的患者中乳酸酸中毒的風險較低[2]。
因此，對于無糖尿病的患者，二甲雙胍治療也可能適合作為HDT用于COVID-19患者。但還必須在廣大的非糖尿病COVID-19患者中深入探索，實施設計優良的隨機對照研究，以獲得循證證據。這一點非常值得期待。
總結
作為2型糖尿病首選的降糖藥物，二甲雙胍還具有降糖以外的額外臨床獲益，包括保護心血管、保護腎臟、抗腫瘤、抗炎、調節免疫等[6,8]。研究表明，感染COVID-19糖尿病患者給予二甲雙胍治療后，住院死亡率明顯降低[2]。這可能與二甲雙胍改善免疫反應和減輕炎癥的作用有關。二甲雙胍被認為是COVID-19的一種候選的宿主導向治療方法[2]，能否用于無糖尿病的COVID-19患者，值得深入探索。
參考文獻：
1. 國家衛建委. 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）. 2020.
2. Pan Luo, Lin Qiu, Yi Liu, et al. Metformin Treatment Was Associated with Decreased Mortality in COVID-19 Patients with Diabetes in a Retrospective Analysis[J]. Am. J. Trop. Med. Hyg, 2020, 103(1):69-72.
3. Chaolin Huang, Yeming Wang, Xingwang Li, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, 395(10223):497-506.
4. Yufang Shi, Ying Wang, Changshun Shao, et al. COVID-19 Infection: The Perspectives on Immune Responses[J]. Cell Death Differ, 2020 27(5):1451-1454.
5. Stefan H E Kaufmann, Anca Dorhoi, Richard S Hotchkiss, et al. Host-directed therapies for bacterial and viral infections[J]. Nat Rev Drug Discov, 2018, 17(1): 35-56.
6. Mark Schuiveling, Nadia Vazirpanah, Timothy R D J Radstake, et al. Metformin, A New Era for an Old Drug in the Treatment of Immune Mediated Disease?[J]. Curr Drug Targets, 2018, 19(8):945-959.
7. Ba W, Xu Y, Yin G, et al. Metformin inhibits pro-inammatory responses via targeting nuclear factor-kappaB in HaCaT cells. Cell Biochem Funct, 2019, 37: 4-10.
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