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作者：Yun
導(dǎo)言：免疫檢查點抑制劑，曾被稱為癌癥治療困境的破局者！因為它可以增強免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和破壞腫瘤細胞的能力，但是后來發(fā)現(xiàn)這并不適用于大多數(shù)患者。近日，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阻斷一種蛋白質(zhì)后，免疫細胞增加了其細胞殺傷活性。
免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用，當人生病時，免疫系統(tǒng)就會啟動。人體依靠這種功能識別“自己”和“非己”成分，從而破壞和排斥進入人體的抗原物質(zhì)（如病菌等），或人體本身所產(chǎn)生的損傷細胞和腫瘤細胞等，以維持人體的健康。
免疫檢查點抑制劑，曾被稱為癌癥治療困境的破局者！因為它可以增強免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和破壞腫瘤細胞的能力，但是后來發(fā)現(xiàn)這并不適用于大多數(shù)患者。
近日，麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)、馬薩諸塞州總醫(yī)院、布萊根婦女醫(yī)院的研究人員已經(jīng)鑒定出一種名為SETDB1的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可幫助癌細胞逃避免疫系統(tǒng)。該研究結(jié)果發(fā)表在頂級期刊《Nature》上，題為“Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity”。
該研究表明抑制SETDB1可以使更多患者的免疫治療更有效，該蛋白有望成為開發(fā)癌癥藥物的有效靶標。
當研究小組在癌癥小鼠模型中阻斷這種蛋白質(zhì)時，免疫細胞增加了其細胞殺傷活性，而當科學(xué)家用免疫檢查點抑制劑對動物進行治療時，腫瘤縮小了。
哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授說道：“免疫療法對許多癌癥患者無效的原因之一是，腫瘤細胞上的靶標不足以被免疫系統(tǒng)識別。如果免疫系統(tǒng)能有效識別癌細胞的話，就可以更好地治療癌癥或者開發(fā)出更好地免疫治療藥物。”
癌細胞使用各種分子技巧來使自己對免疫系統(tǒng)隱藏，包括通過改變DNA在細胞核中的包裝方式來關(guān)閉某些基因。這種表觀遺傳學(xué)改變與腫瘤免疫力有關(guān)，但是科學(xué)家才剛剛開始了解其機制。
為了確定可能涉及哪些基因，Bernstein及其同事與Broad的腫瘤免疫療法發(fā)現(xiàn)引擎合作，系統(tǒng)性地刪除了腫瘤細胞中近1000個表觀遺傳調(diào)控因子。然后，他們將細胞注射到小鼠體內(nèi)，并用免疫檢查點抑制劑處理動物，以評估哪些基因缺失使細胞對免疫療法更加敏感。他們發(fā)現(xiàn)具有SETDB1缺失的細胞在藥物治療后很少幸存下來，這表明SETDB1可能有助于癌細胞逃避免疫檢測。來自癌癥患者的數(shù)據(jù)提供了進一步的證據(jù)，表明SETDB1還可以保護人體腫瘤免受免疫治療。
接下來，研究小組探索了SETDB1如何對腫瘤細胞免疫產(chǎn)生如此有效的作用？他們發(fā)現(xiàn)刪除SETDB1會引起許多轉(zhuǎn)座因子產(chǎn)生RNA和蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)座因子是DNA的片段，通常是病毒遺傳物質(zhì)的殘余物，在我們的進化歷史中被嵌入人類基因組中。健康細胞通常會檢查這些被稱為垃圾DNA的病毒遺物。
與Susan Klaeger，Steven Carr和Broad蛋白質(zhì)組學(xué)平臺的其他人合作后，研究小組發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞中阻斷SETDB1可以增加這些病毒成分編碼的蛋白質(zhì)的表達，這些蛋白質(zhì)然后將免疫細胞吸引到腫瘤上。
研究人員還驚訝地發(fā)現(xiàn)刪除SETDB1激活的免疫相關(guān)基因，其中許多基因位于病毒文物附近。這些基因組區(qū)域經(jīng)歷了快速的進化，因此這一發(fā)現(xiàn)表明SETDB1還可以幫助免疫系統(tǒng)進化并適應(yīng)新的傳染性挑戰(zhàn)。
研究人員表示：“出乎意料的是，使轉(zhuǎn)座因子沉默的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑也會影響鄰近地區(qū)的許多免疫基因。SETDB1丟失具有兩個單獨而深遠的影響，兩者都有助于免疫系統(tǒng)檢測和殺死癌細胞?！?/div>
他們的發(fā)現(xiàn)提出了揭示癌癥免疫療法新靶點的方法。那么，還有哪些其他免疫識別和應(yīng)答調(diào)節(jié)劑藏在癌細胞基因組中卻未被發(fā)現(xiàn)呢？
參考資料：
注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
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