痛風
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
痛風(Gout)是最常見的自身炎癥性疾病之一，其特征是血清尿酸（SUA）水平升高，從而導致尿酸鹽在關節內和關節周圍沉積，是最常見的炎癥性關節炎之一。
據統計，我國高尿酸血癥呈明顯上升和年輕化趨勢，患者人數已達1.77億，總體患病率高達11.3%，基于線上用戶調研顯示，18-35歲的高尿酸血癥及痛風患者占比近60%.
——數據來源：2021年《中國高尿酸血癥及痛風趨勢白皮書》
痛風已經成為我國僅次于糖尿尿病的第二大代謝類疾病。
痛風的合并癥例如心血管疾病、感染、中風、心律失常和糖尿病缺血性心臟病 、糖尿病，是老年痛風患者住院的主要原因。
尿酸濃度升高的三種主要機制：內源性過度生產、外源性（食物-衍生）攝入和尿酸排泄不足。尿酸的排出主要是腎臟和腸道。痛風的迅猛增長與人們飲食習慣的改變以及環境因素如腸道菌群失衡有關。
痛風病人腸道菌群失衡的主要表現為條件致病菌的增加和促使抗炎癥因子產生細菌的減少兩個方面。
尿酸合成主要是通過黃嘌呤氧化酶，促使這個酶的活力增加的最大因素就是炎癥，當腸道菌群失調有害菌增加，產生的內毒素通過腸道屏障進入血液或腎臟，導致炎性反應不斷激活，促進了黃嘌呤氧化酶的活性，結果就是尿酸的過度生產。
此外，腸道中的一些細菌還能夠分泌尿酸轉運蛋白。例如，乳酸菌屬和假單胞菌屬的細菌能夠合成與尿酸分解代謝有關的一些酶。
腸道菌群是人類進化過程中長期積累下來的特定模式，當過量攝入肉類、海鮮和動物內臟以及酒精導致體內尿酸代謝和積累異常，造成腸道菌群失衡，誘發炎癥和免疫反應，引發痛風。與此同時，痛風中尿酸的異常排泄可能會改變腸道微生物組，進而又促進痛風的發展。
在過去的十年中，對于痛風發病機制、風險因素、診斷方法和治療管理方面的研究取得了重大進展。本文將基于最新研究進展綜合討論痛風的現狀，發病率，風險因素，發病機理，與腸道菌群的關聯，如何診斷，治療管理及預防措施。
01
什么是痛風
痛風是一種炎癥性，疼痛形式的全身性關節炎。痛風是由單鈉尿酸鹽晶體在關節和非關節結構中沉積引起的常見病癥。
痛風患者可不僅是老年人，任何人都可能患痛風。
滑液偏振光顯微鏡顯示負雙折射尿酸單鈉晶體
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
當患有痛風時，尿酸鹽晶體會在的關節中積聚多年，而大多數人卻不知道它們的存在。《白皮書》數據顯示，近70%的線上患者是通過身體出現不適后去醫院就診，27%是通過體檢的方式確診為高尿酸血癥或痛風。
當關節中有大量晶體時，其中一些會從軟骨溢出到關節中兩塊骨頭之間的空間中。?微小、堅硬、鋒利的晶體可以摩擦關節的柔軟內層，稱為滑膜，引起大量疼痛腫脹和炎癥。當這種情況發生時，就是我們常聽到的痛風發作。
如果痛風不治療，發作會越來越頻繁，并可能擴散到新的關節。攻擊通常會影響大腳趾底部的關節，并且通常在凌晨開始。
有尿酸鹽晶體的關節橫截面
02
痛風的癥狀和并發癥
痛風表現為嚴重疼痛的關節炎（痛風發作）的間歇性發作，這是由對沉積的尿酸單鈉晶體的先天免疫反應引起的。
?特點：疼痛，腫脹，灼燒，跳動等
一個或多個關節突然劇烈疼痛、腫脹、發紅和壓痛，可發生在關節或關節周圍組織（例如，滑囊、肌腱和肌腱）。疼痛包括刺痛、啃咬、灼燒或跳動。受影響的一個或多個關節變得腫脹、觸痛、溫暖和發紅。隨著時間的推移，可能導致骨骼和軟組織損傷以及關節畸形。
痛風最常見的是影響大腳趾，但其他關節也可能受到影響，包括：?
腳上的其他關節、腳踝、膝蓋、肘部、手腕??、手指、腎臟。
痛風發作通常是單關節的，多關節發作相對比較嚴重，通常發生在疾病控制不佳的患者或住院期間。多關節發作可伴有明顯的全身癥狀，包括發熱、寒戰，甚至譫妄。
?痛風發作一般持續多久？
疼痛可能在開始后的前 4 -12 小時內最為嚴重。在最劇烈的疼痛消退后，一些關節不適可能會持續幾天到幾周。后面的攻擊可能會持續更長時間，并影響更多的關節。
?疼痛發作突如其來
痛風的體征和癥狀幾乎總是突然發生，首次發作通常發生在夜間。
特定事件也可能導致痛風發作，比如：飲食過量、飲酒、創傷、某些藥物或手術。可持續數天或數周，隨后的發作很常見，通常在 1 年內。
隨著痛風的進展，關節可能無法正常活動。
?如果不治療會怎么樣？
在沒有治療的情況下，痛風發作通常會在 7-14 天內自限性。消退后，有一段無痛無癥狀期（臨界痛風），直到再次發作痛風。
有些患者只有一次痛風發作，之后沒有任何進一步的癥狀，甚至未經治療。然而，不要抱著僥幸心理，大多數患者有反復發作。痛風發作的復發難以預測，但復發發作的可能性與高尿酸血癥的嚴重程度有關。
反復發作的痛風會導致痛風性關節炎，這是一種惡化的關節炎。
隨著時間的推移，一些患有持續性高尿酸血癥的人還會出現痛風石、慢性痛風性關節炎（由尿酸單鈉晶體引起的持續性關節炎癥）和結構性關節損傷。
痛風石性痛風和慢性痛風性關節炎通常是長期疾病，血清尿酸鹽沒有得到控制的表現。
如果痛風沒有得到控制，往往會更頻繁地發生，長期高尿酸水平和痛風會導致其他健康問題，?出現更嚴重的情況，例如：
· 腎結石
尿酸鹽結晶可能會聚集在痛風患者的尿道中，導致腎結石。藥物可以幫助降低腎結石的風險。
· 動脈變窄
這可能導致中風、心臟病發作或其他心臟問題的風險增加。
· 骨關節炎
骨關節炎通常發生在，尿酸鹽結晶和硬質痛風石引起關節損傷時。
· 心腦血管疾病
已有證據表明痛風會增加血管疾病的風險。在英國痛風患者在痛風診斷前后的十年中被診斷患有外周血管疾病的風險增加 50% 以上，女性的風險更大。
美國、中國臺灣和英國的隊列研究發現，痛風與發生房顫的風險增加有關，可能是由于高尿酸血癥和慢性炎癥。在一項分析美國醫療保健索賠數據的研究中，痛風患者和老年組的房顫風險較高。
· 癌癥
某些癌癥的風險增加，尤其是前列腺癌。
在中國臺灣和英國進行的基于人群的隊列研究表明，痛風與勃起功能障礙的風險增加有關（中國臺灣為 21%，英國為31%）。
·心理健康問題
痛風患者患抑郁和焦慮的概率明顯高于一般人。??
一項針對痛風患者心理健康的調查研究表明，在1805名接受治療的痛風患者中，焦慮和抑郁的患病率分別為10%和12.6%。
· 甲狀腺功能低下?
一項基于人群的橫斷面研究，包括115名痛風患者、439名高尿酸血癥患者和2254名無痛風和高尿酸血癥的個體，結果表明，女性痛風患者甲狀腺功能減退的風險顯著增加（OR=2.44，95%可信區間1.15-5.17，p=0.02）.
· 糖尿病
一項研究跟蹤了英國35,000 多名痛風患者，發現與沒有痛風的人相比，患有痛風的女性患糖尿病的可能性要高出 71%，對于男性來說，風險增加了 22%。
03
痛風的流行病學
由于痛風是全球最常見的炎癥性關節炎，因此了解痛風患病率的趨勢對于充分促進醫療保健資源規劃非常重要。
關于痛風患病率和發病率的報告因研究人群和采用的方法而有很大差異，但患病率從 <1% 到 6.8% 不等。
在西方國家，男性發病率為 3-6%，女性為 1-2%。在一些國家，患病率可能增加高達10%。
80 歲以上的男性和女性的患病率分別上升 10% 和 6%。
痛風在男性中比在女性中更普遍，它發生在男性身上比女性多 2-6 倍。10%-20% 的成年人患有高尿酸血癥。而且，糟糕的是，目前痛風發病率正在年輕化。
在絕經后時期，女性痛風的患病率趨于上升，但從未達到與男性相同的水平。在男性中，痛風患病率從 35 歲開始上升。
肉類（器官肉）的嘌呤含量很高，酒精會抑制腎臟對尿酸的排泄。
痛風的患病率也取決于種族。據報道，黑人痛風的患病率（5.0%）高于白人（4.0%）。最近在社區動脈粥樣硬化風險 (ARIC) 的一項研究中，即使在調整了混雜因素后，黑人患痛風的風險也高出 1.5 倍。
我們國家沿海地區和經濟發達的地區痛風患病率更高。
04
痛風的風險因素
我們知道，高尿酸血癥是痛風發生的最重要危險因素，血清尿酸與痛風發病風險之間存在濃度依賴性關系。
如果體內的尿酸水平較高，更有可能患上痛風。與尿酸水平增高相關的因素包括：
飲 食
我們吃的食物可以在痛風癥狀的發展中發揮重要作用。在很大程度上歸因于食物中的嘌呤，嘌呤被身體分解并轉化為廢物尿酸。在正常情況下，它會被腎臟從血液中過濾出來，并通過尿液排出體外。
如果尿酸的形成速度超過其從體內排出的速度，它將開始積聚，最終形成導致攻擊的晶體。
高嘌呤食物有哪些？
肉類，如動物內臟，培根、火雞、小牛肉、鹿肉等
魚、海鮮和貝類，包括鳳尾魚、沙丁魚、鯡魚、貽貝、鱈魚、扇貝、鱒魚等
酒精（尤其是啤酒）
中度嘌呤食物包括：
肉類，如牛肉、雞肉、鴨肉、豬肉和火腿
貝類，如螃蟹、龍蝦、牡蠣和蝦
嘌呤含量相對較高的食物表詳見本文末附錄。
除上述高嘌呤食物之外，飲用高糖飲料也與痛風相關。
具體的飲食建議可見本文08痛風治療管理和預防章節。
季節、氣象因素
季節性對痛風發作或加重的影響頗具爭議。來自北半球國家的兩項研究表明，夏季痛風的發病率最高，然而，來自美國的一項研究顯示出不同的結果，急性痛風性關節炎住院人數在秋季達到高峰。
一項使用系統評價和薈萃分析的生態研究得出了不同的結論，即急性痛風性關節炎最常發生在春季，發作頻率從 3 月開始增加，并在 7 月達到峰值。
一項基于痛風互聯網搜索的研究發現，痛風的季節性變化主要表現為春末/夏初的高峰和秋末/冬初的低谷。
氣象因素在痛風加重及發病機制中的作用
Wu ZD, et al. Environ Res. 2022
極端的溫度和濕度可能導致腎臟和腸道尿酸的排泄減少，以及皮膚尿酸的生成減少。長期紫外線照射也可能導致皮膚產生尿酸。
氣象因素引起的持續高尿酸血癥可導致MSU晶體沉積。MSU晶體以兩種方式參與痛風的發病機制。
在第一種途徑中，MSU晶體沉積可導致痛風結節的形成。
其次，MSU晶體由先天性免疫細胞檢測，如巨噬細胞、單核細胞或對痛風有反應并產生炎癥因子的細胞。這些炎癥因子可導致痛風急性發作。
此外，氣象因素可加重痛風癥狀。痛風的常見臨床癥狀是手、腳和膝蓋等關節部位的疼痛和腫脹。
為避免極端氣候條件，減少不良暴露時間，痛風患者的治療和預后應處于相對舒適的小氣候中。
空氣污染
空氣污染物以氣體、固體或液體的形式存在，都可以被吸入體內，造成一系列的身體/組織損傷。短期或長期暴露于主要由有害氣體、顆粒物(PM) 或重金屬組成的空氣污染物可能會增加血清尿酸水平，增加痛風的風險，或加重痛風的臨床癥狀。
空氣污染和痛風關系的流行病學研究
Wu ZD, et al. Environ Res. 2022
空氣污染物引起的持續性高尿酸血癥可導致 MSU 結晶沉積。MSU晶體長期存在可形成痛風石，這是痛風的常見臨床癥狀。
年齡和性別
痛風的風險隨著年齡的增長而增加，因此在老年人群中更為常見。
痛風更常見于男性，女性的尿酸水平相對較低。然而，絕經后女性的尿酸水平接近男性。
男性也更有可能更早地患上痛風，通常在 30-50 歲之間，而女性通常在更年期后出現體征和癥狀。
痛風家族史
如果其他家庭成員（尤其直系親屬）患有痛風，那么更有可能患上這種疾病。即使腎臟完全健康，但有時遺傳的基因使腎臟更可能無法正常排出尿酸鹽。這是原發性痛風最常見的原因。
肥胖
肥胖是痛風的重要危險因素，是痛風患病率和發病率上升的主要原因。
在 2018 年的一項薈萃分析中，肥胖（BMI ≥ 30 kg/m 2）與患痛風的風險增加 2 倍以上相關。
在一項隨機試驗中，較高的 BMI 而不是腰臀比與痛風有因果關系，獨立于其他危險因素。
在非隨機瑞典肥胖受試者干預研究中，經過長達 26 年的隨訪，減肥手術后痛風的發病率降低了 40%。
合并癥
痛風、高尿酸血癥和合并癥之間的關系很復雜，有些疾病患者患高尿酸血癥和/或痛風的風險更高，而另一些疾病則由痛風引起。
最近的研究證實了早期對傳統心血管危險因素（如高血壓和高脂血癥）、心血管疾病和慢性腎病的觀察。
一項來自英國臨床實踐研究數據鏈 (CPRD) 數據的大型研究，調查了首次診斷痛風前后合并癥發生之間的時間關系。這項研究證實了高血壓、高脂血癥和腎臟疾病是痛風的危險因素，以及公認的痛風與隨后的心血管疾病和腎臟疾病的關聯。
一項隊列研究的薈萃分析證實，高血壓和利尿劑治療易患痛風。
來自英國、美國和加拿大的隊列研究也證實了痛風和慢性腎病之間的雙向關聯，慢性腎病易患痛風，進而增加慢性腎病進展的風險。
在瑞典西部衛生保健區登記處，在首次診斷痛風時出現的大多數合并癥在女性中比男性更普遍。
某些藥物
一些用于控制高血壓的藥物，包括噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶 (ACE) 抑制劑和 β 受體阻滯劑，也可以增加尿酸水平。
其他可能引發痛風的藥物或維生素還包括：
接受器官移植的患者，服用抗排斥藥物（如環孢素）也可能更易患痛風；
左旋多巴——用于治療帕金森病；
水楊酸鹽和由水楊酸制成的藥物，如阿司匹林；
煙酸（維生素 B3），大量服用時會增加尿酸水平。
阻塞性睡眠呼吸暫停
痛風與阻塞性睡眠呼吸暫停 (OSA) 之間的關聯也已得到證實。缺氧會增強核苷酸周轉，增加代謝為尿酸的嘌呤的產生，從而導致高尿酸血癥。
兩項使用英國初級保健數據的隊列研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停是痛風的獨立危險因素。
在對合并癥、BMI 和飲酒量進行調整后1 年隨訪期間，患有阻塞性睡眠呼吸暫停的患者發生痛風的風險比沒有阻塞性睡眠呼吸暫停的患者高 50%。阻塞性睡眠呼吸暫停患者診斷后 1-2 年痛風風險最高。
罕見病
Kelley-Seegmiller 綜合征或 Lesch-Nyhan 綜合征，這是兩種罕見的情況，身體可能缺乏調節尿酸鹽水平的酶，或者是磷酸核糖焦磷酸合成酶異常。
手術或創傷
近期經歷手術或創傷，有時會引發痛風發作。在某些人中，接種疫苗會引發痛風發作。
腸道菌群失調
腸道菌群失調，有害菌繁殖（下面詳解）。
05
痛風和腸道菌群
腸道菌群通過下列方式影響痛風：
尿酸、嘌呤的生成及排泄
誘發機體免疫炎癥反應
影響腸道屏障功能的穩定
痛風一個多因素代謝疾病，主要是由尿酸異常升高和尿酸單鈉 (MSU) 結晶引起的。
痛風是如何與腸道菌群產生關聯的？
在健康人中，從體內排出尿酸有兩種途徑：
腎臟負責排出 70% 的尿酸；
另外30%則由腸道負責排出。
人類不產生尿酸酶（一種負責降解尿酸的酶）。然而，每天產生的三分之一的膳食和內源性尿酸，可以由部分腸道細菌來降解。
在這過程中，由腸道菌群分泌的尿酸轉運蛋白將尿酸從血液中運輸至腸腔，經乳桿菌屬和假單胞菌屬等分解或由腸腔直接排出體外。
痛風患者中腸道菌群變化
多項研究結果表明，在痛風患者中可以檢測到腸道微生物群失調，尤其是機會病原菌增加。
?綜合許多已有的小規模研究結果
痛風患者的α多樣性減少，下列菌群豐度增加：
擬桿菌
普氏菌屬
Bacteroides caccae
B. xylanisolvens
Porphyromonadaceae
Rhodococcus
Erysipelatoclostridium
Anaerolineaceae
下列菌群豐度下降：
Faecalibacterium prausnitzii
Bifidobacterium pseudocatenulatum
產丁酸菌
與擬桿菌腸型相比，普氏菌屬腸型的個體血清中的尿酸水平更高。擬桿菌屬具有 5-羥基尿酸水解酶 (K07127)，一種能夠將尿酸轉化為尿囊素的酶。
此外，痛風患者的腸道微生物功能，尿酸排泄和嘌呤代謝的代謝物也發生改變。
痛風患者腸道微生物組的分類學變化，涉及單碳代謝、核苷酸結合、氨基酸生物合成、嘌呤生物合成的功能豐富。與痛風患者相比，健康對照組中脲酶的增加。
糞便代謝物濃度升高，如甘氨酸、丙氨酸和牛磺酸。
在不含痛風石的痛風患者中，甘氨酸脫氫酶和甘氨酸還原酶均顯著升高。
利用17種痛風相關細菌建立的診斷模型準確率達到88.9%，高于基于尿酸的診斷模型。因此，腸道菌群檢測或許可以作為檢測宿主尿酸代謝的探針，用于痛風的診斷或預后。
?一項大型的宏基因組分析結果
研究人員收集了來自 102 名痛風患者和 86 名健康個體的 307 份糞便樣本。作者旨在確定中國痛風患者腸道微生物組的功能特征，及其與尿酸血清水平等臨床參數的關系。
結果發現：
痛風患者的微生物組多樣性顯著下降
屬于擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬和梭桿菌屬的物種在痛風患者的腸道微生物群中富集
而一些產生丁酸鹽的細菌，例如來自羅氏桿菌屬、糞球菌屬的細菌屬相對減少
痛風患者中參與碳水化合物代謝和能量代謝等基因的豐度更高，而健康對照組與尿酸降解相關的基因豐度更高
降尿酸和抗炎藥物可部分恢復患者的腸道菌群（與治療前痛風患者相比，發現在治療 24 周后，腸道微生物群與健康對照組的相似度更高）
在研究中，克雷伯氏菌屬與尿酸鹽降解基因的相關性最高，作者認為屬于腸桿菌科的細菌，如克雷伯氏菌屬，可能有助于腸道微生物組中的尿酸分解代謝，它們的豐度降低可能會降低腸道微生物組的功能，因此有助于增加尿酸水平。
痛風相關微生物基因功能與尿酸鹽降解有關
Chu Y, et al. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021
腸道菌群的失調與尿酸降解失調和全身炎癥有關，這可能作為痛風的非侵入性診斷標志物。
以上我們了解到，腸道菌群與尿酸降解過程，維持人體內尿酸的穩定性。
腸道菌群積極參與嘌呤代謝
腸道細菌能夠使用嘌呤作為碳和氮的來源。嘌呤與尿酸有直接的關系，嘌呤是產生尿酸的主要物質。
腸道微生物群與氨基酸和核苷酸堿基代謝密切相關，因此也與尿酸產生密切相關。核苷酸含有嘌呤或嘧啶堿基（含氮堿基）。
兩種類型的堿基都直接或間接地衍生自氨基酸。同樣，鳥嘌呤和腺嘌呤嘌呤環可以從甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和四氫葉酸 (THF) 衍生物從頭合成。
腸道細菌進行的嘌呤分解代謝的最終產物是草酸和甘氨酸，通過 (S)-脲基甘氨酸和嘌呤分解代謝的最終產物 (乙醛酸) 之間的轉氨作用產生尿酸和甘氨酸。
甘氨酸是谷胱甘肽、血紅素、肌酸和核酸生物合成所需的一種不可替代的氨基酸。甘氨酸有助于嘌呤環中 C-4、C-5 和 N-7 原子的形成。
細菌可能利用甘氨酸裂解系統 (GSC) 將甘氨酸分解代謝為氨、CO2和甲基 (-CH2-) 以形成 5,10-亞甲基四氫葉酸。總體而言，GSC，也稱為甘氨酸合酶，本質上是可逆的，厭氧菌可以在人體遠端腸道提供的厭氧條件下顯著觸發甘氨酸的合成。
嘌呤環結構及其構象來源
Méndez-Salazar EO, et al, Rheumatol Int. 2022
腸道微生物組參與炎癥免疫反應
大量的臨床研究表明炎癥會改變腸道微生物及其代謝產物，而受影響的腸道以及腸道微生物又會激發免疫響應和代謝活動，從而導致慢性炎癥，最終形成慢性疾病，包括痛風。
痛風作為一種早期誘導的免疫應答反應，目前發現 MSU 晶體是誘發以及加重炎癥反應發生的重要介質，其能引起白細胞趨化并分泌出大量炎性物質，從而造成痛風急性發作。
在調控機體對 MSU 晶體誘發的炎癥反應過程中，腸道菌群結構改變引起乙酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽等短鏈脂肪酸，脂多糖（LPS）含量變化，因此腸道菌群在這過程中起著重要作用。
痛風性關節炎的發病機制
10.13422/j.cnki.syfjx.20221036
注：圖中①部分包含腸道菌群、免疫、細胞凋亡、氧化應激方面在痛風性關節炎中的作用機制；圖②部分為痛風與骨代謝之間的相關性
?腸道菌群失衡->丁酸鹽減少->促炎發生
研究發現丁酸鹽調控 G 蛋白偶聯受體及相關炎癥信號通路的表達活性以減少促炎細胞因子的分泌，如果腸道菌群失衡導致丁酸鹽減少時將明顯促進炎癥反應的發生。
?變形菌影響腸道通透性，促使痛風發作
其他研究人員也在實驗中證實了，在變形菌門的作用下，痛風大鼠的腸上皮及腎臟內皮的通透性會明顯增加，并出現腸道營養較差的情況，并進一步加劇 LPS 轉運至血液循環中，最終促使痛風的急性發作。
綜上，在痛風患者中：
腸道微生物群落變化和相關的腸道組織功能下降可能加劇炎癥
由全身低度炎癥引起的慢性免疫刺激、代謝組和微生物刺激的變化導致痛風發展變化
免疫功能受損(如胸腺退化、造血功能改變)，導致老年人患痛風的風險增加，如果沒有提前干預，可能導致痛風反復發作引發并發癥
06
痛風的發病機制
痛風是人類最常見的代謝紊亂之一，由對尿酸單鈉 (MSU) 晶體沉積的炎癥反應引起，該晶體在尿酸鹽濃度增加的情況下形成。
痛風的發病機制是尿酸單鈉晶體通過激活組織中的巨噬細胞，促進中性粒細胞向組織或器官的聚集，引發強烈的炎癥反應。
單鈉尿酸鹽晶體激活 NOD-、LRR- 、NLRP3 炎性體，并釋放 IL-1β，在痛風發作的起始中起主要作用。
高尿酸血癥是痛風發展的重要步驟，但高尿酸血癥不是痛風發作的唯一危險因素。
高尿酸血癥
導致高尿酸血癥的三種主要機制：
內源性過度生產
外源性（食物）攝入
尿酸排泄減少
高尿酸血癥的發病機制
Ragab G, et al.,J Adv Res. 2017
高尿酸血癥和痛風的進展可以發生在四個病理生理階段：
高尿酸血癥的發展
尿酸單鈉晶體的沉積
沉積的晶體的急性炎癥
晚期的臨床表現痛風石
尿酸鹽是嘌呤核苷酸降解的最終產物。導致嘌呤核苷酸降解的高嘌呤飲食或其他飲食因素（如酒精和果糖攝入）會增加血清尿酸和痛風發作的風險。
高尿酸血癥向痛風的進展
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
導致高細胞更新的疾病，例如銀屑病和骨髓增生性疾病，也會由于尿酸鹽的過量產生而導致血清尿酸鹽濃度增加。
尿酸單鈉結晶
盡管幾乎每個痛風患者都存在高尿酸血癥，但這不足以發展為臨床明顯的疾病，因為很多高尿酸血癥患者沒有癥狀并且不會發展為痛風。
即使在患有嚴重高尿酸血癥（高于或等于 0·60 mmol/L；10 mg/dL）的人群中，在 15 年內也只有不到一半的人會患上痛風。
高尿酸血癥患者尿酸單鈉晶體沉積被認為是進展為臨床明顯痛風的下一個檢查點；大約 25% 的高尿酸血癥患者有尿酸單鈉晶體沉積，可以通過專門的成像方法檢測到，特別是在第一跖趾關節。
尿酸鹽濃度是形成尿酸單鈉晶體的最重要因素，但低溫、生理 pH 值在 7-10 之間、鈉離子濃度高以及滑膜和軟骨成分也會促進尿酸單鈉結晶。
從高尿酸血癥到痛風臨床表現的檢查點
Dalbeth N, et al. Gout. Lancet. 2016
尿酸單鈉晶體的急性炎癥反應
結晶單鈉尿酸鹽是一種損傷相關分子，可以刺激先天免疫通路。單鈉尿酸鹽晶體對巨噬細胞和單核細胞中 NLRP3 炎性體的激活與痛風發作的發生特別相關。
NLRP3 炎性體依賴于雙信號啟動系統
它避免了會損害宿主的不受調節的激活。第一個信號導致通過 TLR4 和 TLR2 刺激 NF-κB，并合成 pro-IL-1β 和炎性體成分。
尿酸單鈉晶體作為第二個激活信號，引起炎性體的組裝和 caspase-1 的激活，caspase-1 將 pro-IL-1β 蛋白水解成成熟的 IL-1β。
然后，IL-1β 與 IL-1β 受體相互作用，觸發涉及促炎細胞因子和趨化因子的下游信號級聯，導致中性粒細胞和其他細胞募集到晶體沉積部位。
因為 NLRP3 炎性體的啟動需要兩步啟動過程，單單尿酸鹽晶體的沉積并不一定會導致炎癥，這解釋了尿酸單鈉晶體如何存在于關節中而沒有臨床明顯的炎癥。
刺激第一個信號的因素，例如游離脂肪酸（由攝入大量膳食或酒精引起）、腸道微生物群和其他微生物成分，可以在尿酸單鈉晶體沉積的情況下誘導急性炎癥反應。
AMPK (PRKAA2) 是一種具有抗炎活性的代謝生物傳感器，可抑制這些激活途徑。
中性粒細胞產生一系列不同的促炎物質和機制，使它們能夠驅動局部急性免疫反應。然而，它們也可以通過將它們的 DNA 噴射到細胞外基質中來迅速關閉這些炎癥過程，這被稱為中性粒細胞細胞外陷阱的部署。在高中性粒細胞密度下，聚集的中性粒細胞胞外陷阱捕獲并降解促炎介質。
這種反應與其他抗炎因子如 IL-1ra (IL1RN)、IL-10、TGF-β 和 IL-37 一起有助于緩解痛風發作，盡管該部位仍存在單鈉晶體的炎癥。
晚期痛風
晚期痛風的特征是痛風石、慢性痛風性滑膜炎和結構性關節損傷。痛風石代表對尿酸單鈉晶體的慢性異物肉芽腫性炎癥反應，由三個主要區域組成：
緊密堆積的尿酸單鈉晶體核心
周圍的細胞冠狀區
外部纖維血管區
先天性和適應性免疫系統的細胞都存在于痛風石中，包括多核巨細胞。
晚期痛風的一個常見特征是結構性關節損傷，伴有骨侵蝕和局部軟骨損傷。痛風石通常存在于痛風的結構損傷部位，在痛風石 - 骨界面處有許多骨吸收破骨細胞。
此外，尿酸單鈉晶體直接降低成骨細胞的活力和功能，并間接促進骨細胞功能的轉變，有利于骨吸收和炎癥。
07
痛風的診斷
診斷痛風通常很簡單，特別是如果你有典型的痛風癥狀就比較容易看出，例如，腳趾疼痛。??但有時也難診斷。醫生需要了解癥狀，并且可能需要進行一些檢查。??
用于測量尿酸水平的血液測試，有助于支持痛風的診斷。
血液測試中的高尿酸鹽水平可能表明患有痛風。但這需要與癥狀一起考慮，可能有高水平的尿酸鹽，但沒有任何癥狀。??
超聲波和 CT 掃描可以很好地發現關節損傷、關節中的晶體和痛風的早期跡象。
X光一般用于檢測因長期痛風而造成的骨關節損傷。
成像技術還可以幫助區分痛風與骨和關節感染：例如，MRI 上存在高度骨水腫高度提示痛風患者的骨髓炎。
這是確認診斷和排除其他原因的好方法。
滑液是在一些關節的囊內制成的。它有助于滋養和潤滑關節。通過將針插入一個關節，然后在顯微鏡下檢查液體中的尿酸鹽晶體。如果有痛風石，醫生可以從其中一個中取樣。
嚴重痛風發作和感染均可報告發熱和白細胞增多。
重要的是，痛風和感染可以共存。
應進行滑液或其他受累組織取樣以進行細胞計數和革蘭氏陽性菌染色和培養，以完全排除感染。
此外，注意痛風和銀屑病關節炎的臨床表現有多種相似之處。銀屑病和銀屑病關節炎患者代謝綜合征和高尿酸血癥的患病率很高。
與痛風類似，銀屑病關節炎表現為單關節炎或少關節炎。腳趾疼痛不適在銀屑病關節炎中很常見，有時很難與痛風區分開來。這兩種情況的共存也有據可查。
晚期多關節痛風可以模仿類風濕病的對稱性小關節多關節炎。此外，類風濕結節可能與皮下痛風石混淆或難以區分。單鈉尿酸鹽晶體沉積在受骨關節炎影響的關節中更常見。
08
痛風的治療管理和預防
治療痛風有兩個主要部分，包括：?
治療急性發作
治療以防止未來的攻擊
治療管理
抗炎和降尿酸是痛風治療的兩個主要策略。
抗炎主要用于急性治療，其目標是直接抑制炎癥。基于這種策略的治療包括使用：
秋水仙堿
非甾體抗炎藥
皮質類固醇
阻斷白細胞介素-1β (IL-1β)【這是驅動急性痛風炎癥的關鍵細胞因子】
降尿酸的主要方法有 3 種（第二種策略）：
抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成
促進尿酸的排泄
通過使用哺乳動物重組尿酸酶 Pegloticase 促進尿酸溶解。
痛風發作的管理策略
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
? 非甾體抗炎藥（NSAIDs）?
痛風發作通常用非甾體抗炎藥片治療，它可以幫助緩解疼痛并減輕一些炎癥。萘普生、雙氯芬酸和依托考昔是可以服用的三種非甾體抗炎藥。
如果已開具非甾體抗炎藥來治療，則應在發現有發作跡象后立即開始服用。醫生可能會讓你常備藥，可以在發作的第一時間開始服用。
?
不過，非甾體抗炎藥并不適合所有人，如果有任何其他情況，請先咨詢醫生。它們還可以與其他藥物相互作用，因此請確保在開始使用任何新藥物之前先咨詢醫生。??
非甾體抗炎藥通常不會長期服用，因為它們會導致消化系統出現問題。為了降低發生這種情況的風險并保護胃，醫生可能還會開出質子泵抑制劑。?????
? 秋水仙堿 ?
秋水仙堿不是止痛藥，但可以非常有效地減少尿酸鹽結晶引起的炎癥。?
一旦感覺到馬上要發作了，應立即服用秋水仙堿片劑，否則可能效果不佳。醫生可能會建議在家中常備。
秋水仙堿可以與其他幾種藥物相互作用，包括用于治療高膽固醇的他汀類藥物。應盡可能遵醫囑。
如果患有慢性腎臟疾病，應該避免服用秋水仙堿。
秋水仙堿片可引起腹瀉或胃痛。?
? 類固醇 ?
類固醇對痛風的急性發作非常有用，通常作為短期片劑服用，持續幾天。
但也可以注射到受痛風影響的肌肉或關節中。如果痛風僅影響一個關節，這可能特別有用。
治療高尿酸血癥和痛風發作的常用藥物
doi: 10.3390/biom11020280
? 益生菌
目前關于這方面的研究仍然有限，益生菌可能對部分人的痛風有一些積極影響，但并不一定對所有人都有效。
——益生菌幫助減輕體內炎癥
2016 年，在中國人群中進行了一項病例對照研究，發現益生菌菌株長雙歧桿菌的口服給藥可以降低實驗性痛風小鼠模型中的炎癥反應，表明它可以用作痛風患者的輔助治療。
——益生菌幫助降低痛風發作的嚴重程度和頻率
在一項研究中，與未服用益生菌補充劑的參與者相比，服用益生菌補充劑 8 周的參與者痛風癥狀明顯減輕。
另一項研究發現，服用益生菌補充劑 12 周的參與者患痛風的風險明顯低于未服用補充劑的參與者。
還是需要更多的研究來證實這些發現。
? 益生元
——菊苣提取物
一種優質的益生元，其能下調高尿酸血癥大鼠體內嘌呤代謝酶的活性，并降低小腸濃度型核苷轉運體（CNT2）mRNA 的表達水平，發揮抑制腸道嘌呤吸收的作用。
此外研究還發現菊苣提取物能增加高尿酸血癥大鼠 FUA 含量，促進腸道尿酸排泄，降低 DAO、D-乳酸、LPS 水平，改善其腸道組織形態的病理改變，降低 DEFB1 異常升高，促進 sIgA 分泌，改善腸道上皮細胞的通透性，從而抑制糞腸球菌等致病菌屬的生成，促使雙歧桿菌的增多，最終發揮維持腸道屏障功能、調節腸道菌群穩態，以加快體內血尿酸排泄的作用。
——白藜蘆醇
白藜蘆醇是毛葉藜蘆中的一種多酚化合物，可充當植物益生元。白藜蘆醇可通過觸發 Nrf2/HO-1信號傳導通路以提升機體 NQO1、SOD 以及 Nrf2 的表達水平，并抑制 ROS以及 MDA 蛋白的活性，以此發揮調控氧化物質的作用，緩解痛風炎癥中的氧化應激反應。
? 中藥調節
大量中藥被證實具有抑制痛風初期炎性發作的功效，其有效避免了炎性因子的過度分泌及炎性細胞聚集，在改善癥狀及減緩炎癥的發展中發揮著重要作用。
中醫藥對痛風性關節炎的防治機制
10.13422/j.cnki.syfjx.20221036
黃連素是黃連中的異喹啉生物堿，目前發現它可通過抑制 NLRP3/TLRs信號通路以干預痛風小鼠體內 MyD88、TLR7 及 NF-κB p65 等蛋白的表達，并最終達到下調 TNF-α、IL-6 等炎癥因子水平的作用，從而緩解關節炎癥的進展。
虎杖醇提物 、鼠麴草醇取物、葛根素等均可抑制痛風動物模型體內 NLRP3/ASC/Caspase-1 的表達水平，并減少 NLRP3 的活性以阻斷 TNF-α 、 IL-6 等的分泌，改善關節癥狀。
桑黃乙醇提取物能夠顯著降低高尿酸血癥大鼠體內的血尿酸水平，其作用機制可能與桑黃乙醇提取物通過下調 ADA及 XOD的表達水平及增加腸道 Lactobacillus菌屬數量有關。
桑抹茶通過促使擬桿菌、乳桿菌等腸道優勢菌群的增生，發揮抑制血清 LPS濃度及 XOD活性的作用以降低高尿酸血癥動物模型體內的血尿酸水平。
? 非藥物措施 ?
保持發作的部位涼爽，用冰袋或用毛巾包裹的一袋冷凍豌豆可以特別有效地減輕一些疼痛和腫脹。
讓該部位得到充分休息。
預防痛風發作的治療方法
前面主要講的是通過抗炎（緩解炎癥）的方式，對痛風發作進行干預，接下來主要從降尿酸的策略出發，來預防痛風發作。
有一些藥物可以降低尿酸鹽水平，防止新晶體形成并溶解關節中的晶體。降尿酸療法通常在痛風發作完全消失后開始。??
降尿酸療法沒有單一的固定劑量，不同的人需要不同的劑量才能達到正確的血尿酸水平。??
藥物可能需要幾個月或幾年的時間才能完全清除體內的尿酸鹽結晶。??降尿酸療法不會立即阻止痛風的發作。
在開始的前六個月內，有可能會遭受更頻繁發作。如果發生這種情況，請不要停止降尿酸療法，因為這實際上表明藥物正在發揮作用。隨著藥物開始溶解晶體，晶體變小，更有可能進入關節腔，引發攻擊。?
醫生可能會建議在開始降尿酸療法的前六個月服用低劑量的秋水仙堿或 NSAID，以預防發作。
降尿酸療法通常是終生治療，需要每年檢查一次，監測尿酸水平。如果癥狀沒有得到控制，需要咨詢醫生，也可能需要服用更高的劑量。?
盡量不要任意服用劑量，尤其是在開始治療的第一年或第二年。這可能會導致尿酸水平上下波動，從而引發攻擊。?
別嘌醇?
別嘌醇是最常用的降尿酸療法。對于大多數痛風患者來說，這是一種非常有效的治療方法，它可以減少身體產生的尿酸量。?
從低劑量的別嘌醇開始，可以逐漸增加，逐漸增加劑量的好處是溫和，它不太可能引發攻擊。
別嘌醇會通過腎臟分解并從體內排出，因此對于腎臟有問題的人群，它可能不適合。
非布司他??
非布司他是一種較新的藥物，它可以減少體內產生的尿酸鹽量，其作用方式與別嘌醇相同。??
它的作用方式與別嘌醇相似，但它不會被腎臟分解，而是被肝臟分解。對于前面提到腎臟有問題的人群，或者不能服用足夠高劑量的別嘌醇的人群，非布司他很有用。?
當第一次開始治療時，非布司他比別嘌醇更容易引發痛風發作。因此，作為預防措施，可能會建議在服用非布司他的前六個月服用低劑量的非甾體抗炎藥或秋水仙堿。??
排尿酸藥物
包括磺吡酮、苯溴馬隆和丙磺舒，通過腎臟排出比正常更多的尿酸鹽起作用。
只有在別嘌醇和非布司他不起作用或不適合的情況下，醫生才會開具處方。
如果有腎結石或腎臟有嚴重問題，不太能服用這些藥物。這是因為排尿酸藥物會促使腎臟過濾更多的尿酸鹽。這樣做還會增加患腎結石的風險。
在極少數情況下，如果嘗試了幾種降尿酸療法，沒有一種有效，則可以將尿酸排泄藥與其他降尿酸療法一起使用，例如別嘌醇或非布司他。
長期痛風管理的原則
（藥物因地區而異，視供應情況和批準情況而定）
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
管理痛風并提高生活質量的其他方式
痛風影響日常生活的許多方面，包括工作和休閑活動，痛風的發生和發展一般是飲食、遺傳、環境等多種因素共同作用的結果。幸運的是，遺傳因素并不是決定因素。
近日，發表在BMC上的一項基于人群的大型縱向研究發現，健康的生活方式（包括不/適度飲酒，不吸煙，定期進行體育鍛煉和健康飲食），可能抵消遺傳因素對痛風事件的風險影響。該研究強調了保持健康的生活方式對于預防有遺傳傾向的人痛風的重要性。
生活方式和遺傳易感性共同影響痛風的多重調整風險比 (HRs) 和 95% 置信區間 (CI)：Cox 回歸模型的結果
Zhang Y, et al., BMC Med. 2022
健康飲食
避免可能引發痛風發作的食物，包括嘌呤含量高的食物（如富含紅肉、內臟和海鮮的飲食），并限制酒精攝入量（尤其是啤酒和烈性酒）。
食物嘌呤含量表詳見附錄。
痛風飲食的一般原則遵循典型的健康飲食建議：
多吃水果、蔬菜
包括漿果類（藍莓，草莓等），瓜類（西瓜，蜜瓜等），十字花科類（西藍花，花菜等），綠葉蔬菜（生菜，羽衣甘藍等），其他還包括朝鮮薊，櫻桃，扁豆，西芹，甜菜根，南瓜，黃瓜，大蒜，洋蔥，葡萄柚，百香果，橙子，彩椒等，需要足夠量。
喝足夠的水
通過飲用水或檸檬水保持充足的水分。
盡量減少脂肪攝入
減少紅肉（豬肉、牛肉、羊肉等）、多脂家禽和高脂乳制品。避免肉湯類，其他也包括燒菜的油（玉米油，大豆油，芥花油等）也應少放。
避免魚油、海鮮（如鳳尾魚、貝類、沙丁魚和金槍魚），動物內臟等攝入。
限制酒精攝入
酒精和痛風反復發作的風險增加有關，尤其是啤酒，要限制攝入。
避免食用含有高果糖飲料和加工食品，烘焙食品等
鍛煉身體
專家建議成年人每周至少進行 150 分鐘的適度體育活動。
推薦的適度、低影響的活動包括步行、游泳或騎自行車。定期進行體育鍛煉還可以降低患心臟病、中風和糖尿病等其他慢性疾病的風險。
參加有效的體育鍛煉計劃。對于擔心體力活動可能使關節炎惡化或不確定如何安全運動的人來說，參加體力活動計劃，適當學習相關知識和課程，可以幫助減輕與關節炎相關的疼痛和殘疾，并改善情緒和運動能力。
減肥
減少卡路里的數量和減輕體重，即使沒有限制嘌呤的飲食，也會降低尿酸水平并減少痛風發作的次數。
超重會增加患痛風的風險。對于超重或肥胖的人來說，減肥可以減輕關節的壓力，尤其是髖關節和膝關節等負重關節。達到或保持健康的體重可以緩解疼痛、改善功能并減緩關節炎的進展。
保護關節
關節損傷會導致或加重關節炎。選擇對關節輕松的活動，如步行、騎自行車和游泳。這些低沖擊力的活動受傷風險低，不會扭曲或對關節施加太大壓力。
總的來說，遵循痛風飲食，定期鍛煉，超重人群需適當減肥，同時不要忽略腸道菌群的管理，可以幫助改善痛風及整體健康狀況，提高生活質量。
health
附錄：
食物嘌呤含量表
注：本公眾號內容僅作交流參考，不作為診斷及醫療依據。
主要參考文獻
