卡爾曼綜合征（KS）是一種遺傳性疾病，可以阻止一個人開始或完全完成青春期。卡爾曼綜合征是一組稱為低促性腺激素性性腺功能減退癥的形式。為了區別于其他形式的低促性腺激素性性腺功能減退癥，卡爾曼綜合征還有一種完全缺乏嗅覺或嗅覺減退的額外癥狀。[1] [2] [3]如果不及時治療，人們的第二性征特征就會很明顯，表現出性腺機能減退的跡象，幾乎總是不育，并且患骨質疏松癥的風險也會增加。[1]還可能出現一系列影響面部，手部和骨骼系統的其他身體癥狀。[2]
根本原因是下丘腦的促性腺激素釋放激素的正確產生或活動失敗。這導致雄性中的性激素睪酮水平低或女性中的雌激素和孕酮水平低。診斷通常發生在青春期無法開始的青少年時期。[3]
通常需要對男性和女性進行終身治療。激素替代療法（HRT）是主要的治療形式，旨在替代缺失的睪酮或雌激素和孕酮。還提供專業的生育治療。[4]
這種情況在男性中比在女性中更常被診斷出來。[5] 2011年對芬蘭人口的研究估計總共有48,000人中有1人發病，其中男性占30,000人，女性占125,000人。[6] Kallmann綜合征首先在1944年由德裔美國遺傳學家Franz Josef Kallmann發表的論文中被命名。[7] [8] 1856年西班牙醫生Aureliano Maestre de San Juan已經注意到嗅覺和性腺機能減退之間的聯系。[9] [10]
目錄
1 癥狀和體征
1.1 生殖功能
1.2 非生殖功能
1.3 骨質疏松癥
2 遺傳學
3 病理生理學
4 診斷
4.1 臨床試驗
4.2 實驗室測試
4.3 醫學成像
5 治療
5.1 激素替代療法
5.2 生育治療
6 預后
7 流行病學
8 歷史
9 術語
10 研究
11 參考資料
體征和癥狀
19歲患有Kallmann綜合征，診斷和治療前
通常很難將Kallmann綜合征（KS）/低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）的病例與青春期的直接的體質延遲區分開來。但是，如果14歲（女孩）或15歲（男孩）年齡沒有開始青春期，并且存在下面提到的一種或多種非生殖特征，那么轉診生殖內分泌學家可能是可取的。[11] [1] ] [5]
KS和其他形式的HH的特征可以分為兩個不同的類別; “生殖”和“非生殖”。[3] [10] [4] [12] [2]
生殖功能
未能開始或完全完成青春期。[1]
男性缺乏睪丸發育（體積<4 ml，而正常范圍在12至25 ml之間）。[1]
原發性閉經（未能開始月經）。[5]
第二性征特征不明確。[2]
Micropenis占5-10％的男性病例。[1]
出生時隱睪癥（睪丸未降低）[1]
低水平的促性腺激素LH和FSH。[2]
由男性睪酮水平低或女性雌激素/孕酮引起的性腺機能減退[2]
不育。[1]
非生殖功能
完全缺乏嗅覺（嗅覺喪失）或嗅覺（嗅覺減退）明顯減少。這是卡爾曼綜合癥的定義特征;在其他HH病例中沒有看到。大約50％的HH病例伴有嗅覺障礙，可稱為卡爾曼綜合征[2]。
腭裂，野兔唇或其他中線顱面缺陷。[3]
神經性聽力障礙[2]
沒有一個腎臟（單側腎臟發育不全）[2]
骨骼缺陷包括分開的手/腳（ectrodactyly），縮短的中指（掌骨）[2]或脊柱側凸[13]
手動同步（手的鏡像動作）[2]
缺牙（hypodontia）[2]
由于腦性共濟失調導致平衡或協調性差。[5]
眼部缺陷，如coloboma或上瞼下垂。[10]
色盲發生率增加[14] [15]
每個特定KS / HH病例的確切遺傳性質將決定哪些非繁殖特征將發生（如果有的話）。癥狀的嚴重程度也因病例而異。即使是家庭成員也不會表現出相同的癥狀范圍或嚴重程度。[2] [5]
KS / HH最常出生于出生時，但在男性和女性中均發現成人發病。下丘腦 - 垂體 - 性腺軸（HPG軸）在出生時和成人生活中正常發揮作用，使正常的青春期和正常的生殖功能。然后HPG軸完全失敗或在成人生命中降低到非常低水平的GnRH釋放，沒有明顯的原因（例如垂體腫瘤）。這將導致睪酮或雌激素水平下降和不育。[13] [16]
功能性下丘腦性閉經在女性中可見，其中HPG軸因身體或心理壓力或營養不良而受到抑制，但在去除應激源后可逆轉[1]。
一些KS / HH病例在成人生活期間似乎逆轉，其中HPG軸恢復其正常功能并且GnRH，LH和FSH水平恢復到正常水平。這種情況發生在大約10％至22％的人群中，主要是血壓正常的CHH病例，而不是KS病例，僅發生在接受過某種形式的睪酮替代療法的人群中。僅在睪丸激素治療時睪丸體積增加時才會發現，治療停止后睪酮水平恢復正常。這種類型的KS / HH很少發生在雄性?胸和櫛聰陸擋∈返那榭魷隆5] [3]
患有KS和其他形式HH的受影響個體幾乎總是天生具有正常的性別分化;即，他們是男性或女性。這是由于胎盤在妊娠約12至20周（妊娠）產生的人絨毛膜促性腺激素（hCG），通常不受KS或CHH的影響。[17]
患有KS / HH的人缺乏通常在出生至六個月之間發生的GnRH，LH和FSH的激增。這種激增在嬰兒中尤其重要，因為它有助于睪丸下降到陰囊中。 GSRH / LH / FSH在非KS / HH兒童中的激增使男孩的睪酮水平可檢測到，女孩的雌激素和黃體酮水平可檢測到。如果懷疑新生兒中有KS / HH，那么這種激增的缺乏有時可以用作診斷工具，但通常不足以在女孩中進行診斷。[3]
骨質疏松
患有KS / CHH的一個可能的副作用是發生繼發性骨質疏松癥或骨質減少的風險增加。雌激素（雌性）或睪酮（雄性）對維持骨密度至關重要。[18]缺乏睪酮或雌激素可以增加骨吸收的速度，同時減緩骨形成的速度。總的來說，這會導致骨骼變弱，脆弱，骨折的傾向更高。
即使短時間內雌激素或睪丸激素水平較低，如KS / CHH診斷延遲，也會導致患骨質疏松癥的風險增加，但其他風險因素如吸煙也會因此而發生，因此發病的風險因人而異。建議進行骨密度掃描以監測骨礦物質密度。[13]
骨密度掃描稱為雙能X射線吸收測定掃描（DEXA或DXA掃描）。這是一個簡單的測試，只需不到15分鐘即可完成。它涉及拍攝脊柱和臀部的專門X射線照片并測量骨礦物質密度，并將結果與​​一般人群中年輕健康成人的平均值進行比較。[19]
足夠的鈣水平，可能更重要的是，維生素D水平對健康的骨密度至關重要。有些患有KS / CHH的人會檢查他們的水平，并可能會開處方額外的維生素D片劑或注射劑，以防止病情惡化。一些研究人員聲稱維生素D缺乏癥在許多人群中普遍存在，并且可能與其他疾病有關。[20]維生素D對一般整體健康的作用目前正受到密切關注。
除激素替代療法外，一些患有嚴重骨質疏松癥的人可能會使用雙膦酸鹽來維持骨量。[21]
遺傳學
進一步的信息：GnRH缺乏癥的遺傳學。
特發性低促性腺激素性性腺機能減退的遺傳和分子基礎
迄今為止，至少有25種不同的基因通過破壞GnRH的產生或活性而引起卡爾曼綜合征或其他形式的促性腺激素性性腺機能減退（37）。所涉及的這些基因涵蓋了所有形式的遺傳，并且沒有一種基因缺陷被證明對所有病例都是常見的，這使得基因檢測和遺傳預測變得困難。[22] [23]
已知引起KS / CHH病例的基因數量仍在增加。[12]此外，據認為，某些KS / CHH病例是由同時發生的兩個獨立的基因缺陷引起的。[5]
個別基因缺陷可能與特定癥狀有關，這有助于確定要測試的基因。[5] [2] 35-45％的KS / CHH病例具有未知的遺傳原因。[24]
ANOS1基因缺陷（以前稱為KAL-1）是第一個被發現并且最常檢測的基因缺陷。它引起與Kallmann綜合征的x連鎖形式，并且與嗅覺喪失，雙手同步和腎發育不全的其他癥狀相關。該缺陷被認為是所有Kallmann綜合征/ CHH病例的5％至10％。[5] [2]
病理生理學
顯示從下丘腦到睪丸或卵巢的青春期正常荷爾蒙控制及其負反饋機制。 負反饋控制允許根據當時身體的需要釋放適量的激素。
顯示了下丘腦中GnRH激素釋放中斷對睪丸和卵巢隨后在青春期無法正常發揮作用的影響，如KS / HH病例所示。 在大多數KS / HH病例中，睪丸和卵巢能夠正常運作，但由于沒有正確的荷爾蒙信號，因此無法正常運作。
GNRH1的結構
（來自PDB：1YY1）
卡爾曼綜合征或其他形式的促性腺激素性性腺功能減退癥的根本原因是下丘腦激素GnRH的正確作用失敗。孤立的GnRH缺陷（IGD）一詞越來越多地被用來描述這組病癥，因為它突出了這些病癥的主要原因，并將它們與其他病癥區分開來，例如Klinefelter綜合征或特納綜合征，它們有一些相似的癥狀，但病因不同[25]。術語性腺功能減退癥描述了低水平的循環性激素;雄性睪酮和雌性雌激素和黃體酮。性腺機能減退可以通過許多不同的機制發生。術語低促性腺激素的使用涉及這樣的事實，即在HH中發現的性腺功能減退癥是由通常由垂體前葉腺（稱為促黃體激素（LH）和促卵泡激素（FSH））釋放的促性腺激素激素的產生中斷引起的。 [12] [24]否則GnRH活性的失敗可能是由于下丘腦內沒有GnRH釋放神經元。 HH可以作為孤立的病癥發生，僅LH和FSH產生受影響，或者它可以在垂體缺乏綜合癥狀中發生。
在正常胚胎發育的前10周，GnRH釋放神經元從其鼻區的原始來源遷移并最終在下丘腦內。這些神經元起源于發育頭的一個區域，即嗅覺基板，它會產生鼻子;然后，它們與嗅覺神經纖維一起穿過篩板，進入頭端前腦。從那里他們遷移到將成為下丘腦的東西。嗅覺神經纖維發育的任何問題都將阻止GnRH釋放神經元向大腦的進展。[26]
診斷
診斷KS和其他形式的CHH由于難以區分正常的青春期構成延遲或KS / CHH病例而變得復雜。[27] [4] [28]診斷通常是在青春期延遲檢查期間發現的排除之一。[29] [30] [31]
在男性中，使用年齡適當水平的睪酮可以幫助區分KS / CHH病例和青春期延遲病例。如果沒有明顯的青春期，特別是沒有睪丸發育，那么生殖內分泌學家的審查可能是合適的。如果到16歲時青春期不明顯，那么該人應該被轉介進行內分泌學檢查。[32]有時可能在6個月之前對KS / CHH進行產后診斷，因為在患有KS / CHH的嬰兒中，促性腺激素與睪酮或雌激素的正常產后激素激增不存在。血液中缺乏可檢測的激素可用作診斷指標，特別是在男性嬰兒中。[33]
在女性中，診斷有時會進一步延遲，因為在考慮KS / CHH病例之前，通常必須首先調查其他閉經原因。[34]
坦納規模 - 女性
KS / CHH正常的診斷涉及一系列臨床，生化和放射學測試，以排除可能導致類似癥狀的其他病癥。
臨床試驗
將高度與標準增長圖表進行比較。
確定性發育的Tanner階段。 （患有KS / CHH的男性通常處于生殖器I期或II期，女性處于I期，乳房發育，男性和女性處于III期，伴有陰毛發育）。[2]
檢查男性的小陰莖和未睪丸（隱睪癥）。
測量睪丸體積。
檢查乳房發育和女性月經初潮的年齡。
使用氣味面板或賓夕法尼亞大學氣味識別測試（UPSIT）檢查嗅覺
檢查聽力障礙。
檢查牙齒缺失或唇裂和/或腭裂是否存在。
檢查皮膚和頭發的色素沉著。
檢查手的鏡像運動或神經發育遲緩的跡象。
[3] [2]
實驗室測試
清晨激素測試包括FSH，LH，睪酮，雌激素和催乳素。
GnRH和/或hCG刺激試驗以確定下丘腦和垂體的活動。
精子測試
肝功能，腎功能和炎癥標志物檢測。
核型檢查染色體異常。
[3] [2]
醫學影像
進行手腕X光檢查以確定骨齡。
腦MRI可以排除下丘腦或垂體的任何結構異常，并檢查是否存在嗅球。
腎臟超聲治療單側腎發育不全。
骨密度掃描（DXA）檢查骨質疏松癥或骨質減少。
[3] [2]
治療
睪酮凝膠小袋，十一酸睪酮注射液（Nebido），人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射液，促多烯菌素注射液（hMG）。
對于男性和女性而言，治療的最初目標是通常在青春期發現的第二性征的發展。[2] [35] [30] [31] [36]一旦實現這一目標，男性和女性都需要繼續進行激素替代治療，以維持性功能，骨骼健康，性欲和一般健康。[3]在男性中，需要睪酮替代療法來維持正常肌肉質量。[2]
對于疑似KS / CHH的男性嬰兒，如果出現使用或手術或促性腺激素或DHT治療，有時需要及早治療以糾正未下降的睪丸和小陰莖。患有KS / CHH的女性通常在青春期之前不需要任何治療。目前，由于缺乏嗅覺，手部鏡像運動或缺少一個腎臟，目前尚無治療方法。[3]
用KS /​​ CHH治療男性和女性通常包括三種選擇中的一種，可用于激素替代療法和/或生育治療。[2] [3]
性激素替代品（睪丸激素或雌激素和黃體酮）。
促性腺激素治療（復制FSH和LH活性的藥物）。
GnRH脈沖療法。
激素替代療法
治療方法和劑量將根據所治療的個體而變化。初始治療通常在年輕患者中以較低劑量進行，以便在達到成人劑量之前產生第二性征。[2]
對于患有KS / CHH的男性，睪酮遞送的類型包括每日貼劑，每日凝膠使用，每日膠囊，皮下或肌內注射或六個月植入物。不同的睪酮配方用于確保睪酮的合成代謝和雄激素作用。[3] [4]已經開發了鼻睪酮遞送方法，但它們在KS / CHH治療中的應用尚未得到正式評估。[2]
促性腺激素治療，以人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射的形式，有或沒有使用FSH，也可用于男性患者，以誘導第二性特征發展以及可能的生育誘導。[3]
對于女性，激素替代涉及使用雌激素和黃體酮。首先，雌激素以片劑或凝膠形式使用以最大化乳房發育，然后使用雌激素和黃體酮的組合。[3] [2]通常需要使用周期性黃體酮來幫助保持子宮內膜（子宮內膜）的健康。[2]
在男性中，監測治療通常需要測量血清睪酮，抑制素B，血細胞比容和前列腺特異性抗原（PSA）。如果使用注射劑，則采用谷值水平以確保在整個注射周期中達到足夠的睪酮水平。[3]
在女性監測通常包括測量雌激素，FSH，LH，抑制素B和抗苗勒管激素（AMH）。[3]
標準激素替代療法通常不會引起男性或女性的生育能力，男性也沒有睪丸生長。青少年早期治療可以幫助KS / CHH患者的心理健康。[3]
生育治療
促性腺激素治療可用于男性和女性患者，以實現某些人的生育能力。[3] [2]
脈沖GnRH療法也可用于誘導生育，尤其是女性，但其使用僅限于少數專科治療中心。[2]
在患有KS / CHH的男性中，不育主要是由于睪丸內缺乏精子生成。精子的產生可以通過使用通過微量輸注泵給藥的GnRH或通過使用促性腺激素注射（hCG，FSH，hMG）來實現。為自然受孕實現足夠精子生產所需的時間因人而異。如果預處理睪丸非常小并且有睪丸未移位的歷史，則可能需要更長的時間來實現精子生成。在這些情況下，可能需要輔助生殖技術，例如使用睪丸精子提取（TESE）和/或卵胞漿內單精子注射（ICSI）進行精子取出。[37]
在患有KS / CHH的女性中，不育主要是由于卵巢內卵的成熟不足。可以通過脈沖GnRH治療或者以設定的間隔給予促性腺激素注射（hCG，FSH，hMG）來實現排卵誘導，以觸發卵子的成熟和釋放以進行自然受孕。[37]
預測
據報道，10％至22％的病例出現癥狀逆轉。[38] [2]
在KS和正常CHH中都觀察到逆轉病例，但在KS病例（嗅覺也受到影響）中似乎不太常見。逆轉并不總是永久性的，并且尚未完全了解確切的遺傳原因。[39]
流行病學
Kallmann綜合征的流行病學尚不清楚。個別研究包括一份1986年的報告，該報告審查了撒丁島軍隊的醫療記錄，其中86,000名男性患病率為[40]，2011年芬蘭報告發現男性患病率為1：30,000，女性患病率為1：125,000 [41]。
Kallmann綜合征在男性中的發生率是女性的4倍，但在家族性病例中僅為男性的2.5倍[40] [41]。
歷史
Franz J. Kallmann，大約1950年
Kallmann綜合征首先在1944年由德裔美國遺傳學家Franz Josef Kallmann發表的論文中被命名。[7] [8] 1856年西班牙醫生Aureliano Maestre de San Juan已經注意到嗅覺和性腺機能減退之間的聯系。[9]在20世紀50年代，De Morsier和Gauthier報道了性腺功能減退癥患者大腦部分或完全沒有嗅球[42] [10]。
術語
描述HH病例時使用的術語各不相同，可包括：
GnRH缺乏癥
先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（CHH）[43]
特發性/孤立性低促性腺功能減退癥（IHH）
正常的低促性腺功能減退癥（nHH）
下丘腦性腺功能減退癥
嗅覺 - 生殖器綜合癥
研究
Kisspeptin是一種調節GnRH從下丘腦釋放的蛋白質，后者反過來調節LH的釋放，并在較小程度上調節垂體前葉腺的FSH釋放。已知Kisspeptin及其相關受體KISS1R參與青春期的調節。研究表明，Kisspeptin有可能用于診斷和治療Kallmann綜合征和CHH的某些病例[44] [45]。
