文章來源：
葉瑾怡，王贊，龔宇田，等. 腦小血管病研究的神經影像學標準STRIVE-2——自2013年以來的新進展[J]. 中國卒中雜志, 2023, 18(10): 1160-1174.
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01
背景
腦小血管病（SVD）可導致25%的缺血性卒中，且是老年人顱內出血、血管性癡呆發生的主要原因，與運動障礙、步態異常、精神行為和情緒障礙等癥狀相關。
2013年發表的腦小血管病國際影像標準1（STRIVE-1）旨在明確SVD特征的影像學定義，鼓勵采用統一的術語，從而更好地研究和理解SVD的病因、癥狀及預后，推進SVD相關預防、診治策略的制定。STRIVE-1主要圍繞近期皮質下小梗死（RSSI）、假定血管源性腔隙、假定血管源性腦白質高信號（WMH）、血管周圍間隙（PVS）、腦微出血（CMB）和腦萎縮。
自2013年以來，對于SVD影像特征的理解取得了較大的進展，例如：發現了SVD影像特征隨時間呈動態變化且存在相互關聯，探索了新的SVD影像特征，以及優化了腦結構與血管功能損傷的MRI標志物。因此，STRIVE-1研究人員再次召開會議，回顧2013年以來該領域的研究進展，重新思考并對STRIVE-1提出的術語進行必要更新，同時更新了2013年SVD影像特征報告標準并提出新的建議。STRIVE-2重點關注SVD神經影像學特征及其研究用途，而非SVD的臨床特征和臨床管理。本文還概述了亟須標準化的新興影像學特征和關鍵定量成像方法，以便于這些技術在日后研究中被更廣泛地應用。
02
STRIVE-1術語的采用
STRIVE-1提出了描述SVD影像學特征的術語，并避免對其與SVD病理、病理生理學及臨床關聯做出推斷假設。最佳術語應該具有特異性，簡短且與既往描述準確的用語存在關聯，同時不存在假想推斷。
系統文獻檢索結果提示，STRIVE-1推薦的WMH、PVS、CMB等術語已經替代了大部分不同用語，但RSSI、腔隙和腦萎縮等術語仍使用較少。因此，研究人員采用STRIVE-1中相同的審閱步驟，重新評估上述術語，以確定是否有更好、更直觀的術語，從而改進報告標準。
03
方法
STRIVE-2共召集了50位多種專業領域和不同地區的專家（包括參與STRIVE-1制定的部分專家以及新的專家）。所有專家被分成10個工作組，每個工作組由1位組長領導，撰寫基于證據的相關內容和建議，通過小組討論后達成一致，邀請外部顧問審查草案，并對有爭議的問題進行討論。
工作組通過系統檢索文獻評估STRIVE-1術語使用的一致性以及該領域的新發現，同時調查STRIVE-2項目組目前的臨床和研究方案。正如STRIVE-1規定，術語及其定義應當反映影像學特征，而非對其病理改變或機制做出推斷假設，尤其是當相關病理機制尚未被充分闡明時，以避免對未來SVD研究產生影響。也就是說，應僅描述客觀所見，而非主觀猜想。在形成最終共識前，工作組采用了德爾菲原則，即在工作組內先進行廣泛、透明的討論，并在兩次研討會上進行全組討論，同時對存在爭議的內容進行匿名在線調查。STRIVE-2在EQUATOR網站（網址：https://www.equator-network.org）上更新STRIVE-1的內容。同時，為了更好地理解和應用STRIVE-2，工作組詳細地描述了SVD特征的不常見表現、警示征象、時間動態演變過程和不同特征之間的區分等細節。
STRIVE-2是基于STRIVE-1的進一步擴展，重點關注SVD研究領域的新進展，并避免對既往內容的重復。因此，應結合STRIVE-1閱讀和應用STRIVE-2。
04
STRIVE-1定義的影像學特征更新
4.1?近期皮質下小梗死
RSSI被描述為“單個穿支動脈供血區域近期發生梗死的神經影像學證據，其影像學特征和臨床癥狀與幾周內發生的病變相一致”。STRIVE-1提出的所有術語中，RSSI是應用最少的。在RSSI的眾多名稱中，常被使用的是“急性腔隙性梗死”。STRIVE-2試圖尋求一個更直觀的術語，但經過討論和對6個選項的投票，“近期皮質下小梗死”仍為首選術語。“近期”一詞優于“急性”，意味著發生在“前幾周內”。選擇該名詞的原因與STRIVE-1相同。此外，由于RSSI的病理機制尚不明確，應謹慎使用“栓塞”一詞。
STRIVE-1界定了單個穿支動脈區域的尺寸標準，即病變最大軸向直徑為20?mm。RSSI與其他SVD特征存在關聯，表明存在小血管異常，但并非所有RSSI都是穿支動脈病變（圖1A）。RSSI與相應的臨床癥狀明顯相關，如局灶性神經功能缺損。雖然RSSI這一術語偏離了僅使用影像學特征來進行定義的STRIVE原則，但也明顯改善了這一特征的定義清晰度。該術語不適用于所謂的“隱匿性”病變，這些病變或者無臨床癥狀，或者與“非典型的神經行為癥狀/體征”相關，或者隨著時間的推移導致更細微的、漸進性的神經功能惡化（圖1B）。目前尚不清楚這些隱匿病變發生的機制，因此這些病變尚不被視為SVD的核心特征。
自STRIVE-1提出以來，研究發現RSSI結局變異性很大，例如：完全消失、直徑＜3?mm的腔隙、空腔、伴有鐵沉積（T2WI序列呈低信號）的腔隙，或變成非常小的含鐵血黃素沉積滲出（“斑點征”，T2*WI序列高信號）（圖2）。RSSI周圍的白質纖維束退行性變可能導致鄰近區域出現WMH（如果WMH位于RSSI上方則呈“帽狀”，如果位于RSSI下方則呈“束狀”）。導致RSSI結局變異性的原因尚不清楚，可能與初始RSSI病灶大小、組織損傷、炎癥反應、合并癥、病灶位置、微循環變化或個體易感性等有關。
4.2?假定血管源性的腔隙
STRIVE-1中“假定血管源性的腔隙”定義為可由多種原因引起的、圓形或卵圓形、皮質下充滿液體（或腦脊液樣）的空腔。與腦內其他部位相比，位于半卵圓中心和基底節區的腔隙可能更大。腔隙的大小一般為直徑3～15?mm。目前可以明確的是，直徑＜3?mm的腔隙可能是RSSI結局（圖2），然而部分PVS的直徑也可能＞3?mm。另外，源于RSSI的腔隙周圍也可能沒有T2WI序列高信號。因此，僅憑大小或邊緣不可能將腔隙從PVS中完全區分出來，還需考慮病灶的形狀、共存的PVS及周圍組織信號等特點。
“腔隙”一詞的使用仍然是不一致的，但仍鼓勵采用“腔隙”這一術語描述空腔樣病灶。如果是由血管損傷引起，在“腔隙”前增加“假定血管源性”這一前綴。通常“腔隙”不應與“梗死”直接聯系，除非確定其是由小的皮質下梗死引起的，因為腔隙也可由出血引起，出現于正常組織或WMH內部及其邊緣。
在沒有卒中的人群中，腔隙至少可使卒中的未來發生風險增加1倍。腔隙也會增加卒中患者長期預后不良的風險。
T1WI、T2WI和FLAIR序列能直觀地評估腔隙，包括其數量和位置。隨著自動計算方法的發展，還可以計算空腔的體積。然而，腔隙的檢測需要嚴格的影像學標準和可驗證的方法。
4.3?假定血管源性的腦白質高信號
WMH是目前研究最多的SVD特征，在T2WI，尤其是FLAIR序列上呈高信號，通常半球之間對稱分布（圖3）。“假定血管源性WMH”一詞在STRIVE-1中被提出，并已被廣泛采納，應該鼓勵使用這一術語，避免使用“缺血性WMH”等術語。“皮質下高信號”一詞用于描述深部灰質或腦干區域的病變，目前仍然被廣泛使用。
WMH與未來卒中發生風險、卒中嚴重程度、認知功能下降和死亡、步態不穩和神經精神癥狀等相關，且損害包括記憶在內的所有主要認知域。WMH通常隨著年齡的增長和時間的延長而增加，但“健康人群”中按年齡分層報道的WMH程度相差很大，其中原因尚不清楚。因此，目前尚無法提供可靠的、按年齡分層的WMH標準。
通過定量成像方法可以檢測到WMH周圍看似正常的組織也已經存在損傷。WMH也可能減少，這可能反映了在永久損傷發生之前多余的組織間液消散。
橫斷面研究發現，WMH與腦血管反應性（CVR）受損、血腦屏障通透性增加、血管搏動指數增加、靜脈膠原增生、靜息狀態下腦血流量減少等有關，但WMH與腦血流量之間是否存在縱向關聯尚不清楚。
雖然已有許多半自動和自動化方法可用于評估WMH，但這些方法的可重復性及方法間的可比性仍然缺乏深入探討。基于深度學習的算法目前正在開發中，也需要進一步驗證STRIVE-1以及統一血管性病變對神經退行性疾病影響的影像評估方法（HARNESS）倡議中建議的，且經過充分驗證的視覺評分方法仍然是可使用的。
4.4?假定血管源性的血管周圍間隙
PVS是充滿液體的圓形/卵圓形或線性間隙，通常圍繞白質或深部灰質區域的小穿支血管。STRIVE-1提出的“血管周圍間隙”一詞是指MRI上可見的PVS（無“擴大的”前綴），已被廣泛采用。在頭顱MRI上，PVS信號強度與腦脊液相似。除非位于WMH內，多數PVS在T2WI序列上周邊沒有高信號的環。PVS通常最大軸向直徑＜3?mm。大多數PVS分布于基底節區和半卵圓中心，但應與基底神經節中孤立發育的血管周圍內陷相鑒別。T2WI和SWI序列以及7.0T MRI顯示的PVS主要分布在小動脈周圍。
PVS具有高度遺傳性，其數量隨著年齡增高、血管危險因素增加而增多，并且這些關聯性與PVS分布位置的不同而不同。因此，PVS潛在的病理生理學機制可能因其解剖分布位置而不同。在腦淀粉樣血管病（CAA）波士頓診斷標準2.0中，存在半卵圓中心高負荷PVS和單一僅限于腦葉的出血灶如腦內出血、CMB或腦皮質表面鐵沉積（cSS），提示可能為CAA。雖然少數PVS可能是生理性的，但在廣泛的年齡范圍內，較大的PVS負荷與常見的神經系統疾病（如卒中、CAA、阿爾茨海默病）有關。在MRI上，PVS可能比腔隙或CMB更早出現，且先于WMH。PVS可以反映腦組織間液和代謝產物的清除能力受損情況。這個過程主要發生在睡眠期間。
實踐證明，PVS可通過視覺評分量表進行量化評估。目前許多計算方法被應用于量化PVS，并可更敏感地提示PVS與WMH、視網膜血管直徑（與顱內血管相比，視網膜動脈更小、靜脈更寬，可以反映顱內小穿支動脈和靜脈的損害情況）、遺傳變異（反映相關血管功能障礙機制）之間的關聯性。推薦使用高分辨率MRI T2WI序列檢測PVS，當然也可以采用T1WI序列檢查。
4.5?腦微出血
CMB在STRIVE-1中被定義為MRI T2WI或SWI序列上呈低信號的小病變，通常直徑為2～5?mm。最初在STRIVE-1中提出的“腦微出血”這一術語現已被廣泛采用。
MRI指導下的神經病理學檢查已經證實，大多數CMB與微出血相對應。CMB可以發生在不同的腦解剖位置，例如：CAA患者的CMB通常位于灰質及近皮質的白質區域，小動脈硬化癥患者的CMB常位于深部腦結構（包括深部灰質和白質、腦干）。這些病變在區域/病理學方面有重疊，提示可能存在共同的病理生理機制，如血管壁增厚、血管重塑，以及可能由淀粉樣蛋白沉積、動脈硬化性血管病變或兩者共同誘發的血腦屏障功能障礙。老年患者（＞65歲）如僅腦葉存在CMB則高度提示存在CAA，但也可能發生于其他病理狀態。深部-腦葉混合型CMB可能與小動脈硬化有關。
微出血國際協作網絡評分可以預測缺血性卒中患者抗栓治療期間發生腦出血和缺血性卒中的風險。不過，存在CMB的患者缺血性卒中復發風險高于腦出血的風險，提示CMB不應影響抗血小板或抗凝藥物在卒中二級預防中的使用。隨機試驗數據也提示，CMB不會改變抗栓治療對CMB形成或臨床結局的影響，但目前證據尚有限，需要更多的臨床研究來驗證。若將cSS這一影像標志納入CAA的預測模型，則會發現CMB對預測未來腦葉出血事件發生的價值有限。
通常使用視覺評分評估CMB。由于CMB微小、分布稀疏，且血管、鈣化或囊尾蚴病等病變均可能出現類似CMB的影像表現，因此很難通過計算方法進行自動評估。CT可以幫助區分真正的CMB和鈣化囊蟲以及其他MRI上表現類似的病變。正在開發的計算方法仍需要進一步驗證。
4.6?腦皮質表面鐵沉積
cSS在STRIVE-1中被定義為慢性出血的產物存在或覆蓋于腦皮質表面的神經影像學表現。
cSS可能由凸面蛛網膜下腔出血、血管畸形引起的腦皮質出血、腦梗死后出血轉化或腦創傷導致。老年患者中大部分cSS是由晚期軟腦膜血管CAA引起的凸面蛛網膜下腔出血所致，有時伴隨繼發性的皮質缺血性損傷。
在T2WI梯度回波或其他對血液檢測敏感的MRI序列中，cSS顯示為皮質線性低信號。cSS（包括小腦區域）是晚期CAA準確診斷的生物標志物，已被納入到CAA波士頓診斷標準2.0版本中。
在CAA、急性凸面蛛網膜下腔出血或cSS（偶發于CMB）患者中可以觀察到短暫的局灶性神經功能缺損癥狀，最常見的是單側、反復、刻板、播散性的軀體感覺障礙，這種臨床表現與凸面蛛網膜下腔出血、cSS（或CMB）的解剖學位置有關。
cSS是CAA未來臨床事件發生的強預測因素，可以預測CAA患者未來腦出血風險、臨床功能下降和腦出血后癡呆的風險。
4.7?腦出血及其他出血標志物
85%的腦出血是由SVD引起的。由于“原發性腦出血”這一定義不明確，且為了避免存在腦出血原因的不確定性，STRIVE-1建議采用術語“假定SVD源性自發性腦出血”取代“原發性腦出血”。
SVD所致的腦出血包括穿支動脈（小動脈硬化性）血管病變和CAA。由于CAA與腦葉出血相關，改進和標準化區分深部與腦葉腦出血的評分工具例如：腦出血解剖評級工具（CHARTS）可能幫助識別CAA高出血風險患者。愛丁堡CAA標準中納入了兩個基于CT的生物標志物（蛛網膜下腔出血和“指狀突起”）及APOE基因型，這一標準可能有助于診斷CAA相關的急性期腦出血。基于CT的愛丁堡CAA標準和基于MRI的CAA波士頓診斷標準2.0在診斷散發性或遺傳性CAA所致的急性腦出血方面具有高度的一致性。
4.8?腦萎縮
STRIVE-1定義“腦萎縮”為與特定的肉眼可見的局灶性腦損傷（如腦創傷或腦梗死）無關的腦組織體積縮小。理想的腦萎縮評定需縱向多次測量判定為腦組織體積縮小，而基于橫斷面判定腦萎縮需要以顱腦體積作為參照，多尺度驗證，并采用局部或全腦體積的計算標準。推薦使用“腦萎縮”而不是“腦體積”這一概念來表述SVD相關的腦組織體積縮小。
腦萎縮并非SVD的特異性標志，與SVD共病的神經退行性疾病是導致腦萎縮的主要原因。然而，腦萎縮在SVD患者中發生較明顯，且對SVD患者的預后及SVD進展監測有一定的價值。自STRIVE-1發布以來，SVD相關腦萎縮的研究有所增加，2014—2021年發表的相關論文數量達到了STRIVE-1發布之前7年內的3倍。SVD可導致皮質下萎縮（如腦室擴大）和皮質萎縮（如皮質變薄、腦溝增寬）。其潛在機制包括繼發性纖維束損傷、局灶性皮質萎縮以及較小病灶（如皮質微梗死）的累積等。SVD導致的局部腦萎縮（包括海馬萎縮）與包括阿爾茨海默病在內的神經退行性疾病進程有所重疊。不過，SVD相關腦萎縮的空間模式仍有待闡明。由于腦萎縮并非由SVD特定引起，所以考慮腦萎縮的原因時還應考慮其他共存疾病的病理機制。
隨著自動化方法的應用越來越廣泛，腦萎縮的測量方法差異性也很大，仍可使用視覺評分來評估腦萎縮。局灶性肉眼可見的腦組織病灶（包括血管性病變）可能干擾對腦萎縮的測量，目前對如何處理局灶性病灶仍未有統一的意見。由于SVD會降低灰質/白質的對比度，以及廣泛的SVD特征會使皮質厚度測量很容易出現錯誤，因此，皮質厚度的測量需要大量后處理。為了提高測量的一致性和避免后處理等問題，急性病灶應待MRI評估穩定后再進行腦萎縮的定量測量。對于嚴重SVD患者的大數據集處理，需要制定特定的質量控制程序（表1，表2）。
