導語
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）常因與動脈粥樣硬化相關而名聲不佳，但實際上膽固醇對維持人體正常功能有著至關重要的作用，此前針對膽固醇水平對大腦認知功能的影響尚無定論。本次AHA大會上，FOURIER研究報告了他汀類藥物聯合依洛尤單抗降低LDL-C水平后對患者的認知功能的影響。
人體中膽固醇的水平并非一直處于靜止狀態。體育鍛煉、飲食、藥物以及由于年齡和疾病導致的體內穩態受損，都可以引起膽固醇的變化，每一名個體的膽固醇水平變化程度也不盡相同。此前相關研究已經證實了膽固醇波動讓會讓人的思考能力變緩，雖然造成的影響似乎不大，但在一部分人群中這種差異是顯著的。
此外，LDL-C是變異性非常強的個體，LDL-C的波動會表現出腦血流減緩，以及更多腦白質高的信號，這些改變均與人體正常的老化過程相關，并且被認為是認知衰退的標記。
日常認知(everyday cognition)是指完成日常生活中復雜認知活動的能力, 老年人經常參與的日常認知活動有備餐、服藥、理財、開車、打電話等, 在這些活動上的表現與老年人的生活獨立性、自尊和生活滿意度等關系密切。
FOURIER是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，包括了穩定的ASCVD和服用他汀類藥物后LDL-C水平仍≥70 mg/dL的患者（圖1）。
圖1 患者基線信息
為系統客觀的描述認知能力的變化，對這些試驗的患者制定了一項關于日常認知測量表(ECog)，重點測量患者記憶力和執行能力，其中包括了對患者計劃、組織、注意力等23個項目的測量，從而描述出他汀類藥物聯合依洛尤單抗降低LDL-C水平后對認知功能的影響。
在最后一次訪問中，患者完成了關于日常認知測量表(ECog)的調查（圖2）。對于每一項測量，患者被要求對比他們在試驗結束時的日常功能水平和試驗開始時的水平，得分范圍從1(沒有變化或改善)，2(偶爾變差)，3(持續性微弱變差)和4(持續性顯著變差)。總分是根據記憶力和執行力兩方面的得分計算出來的。除了兩組隨機治療組的比較外，我們還比較了根據患者4周時達到的LDL-C分層計算的ECog評分，并根據基線特征的差異進行了調整。
圖2 依洛尤單抗組與安慰劑組患者4周后日常認知降低程度
22,655名患者(11,363 evolocumab, 11,292 placebo)隨訪中位時間為2.2年并得出ECog數據。在研究結束時，依洛尤單抗組與安慰劑組患者在報告的任何認知能力下降(ECog >1)的頻率總評分分別為35.6%與35.8% (P=0.78)，與個體域相似(圖3)。LDL-C水平<20 mg/dL患者報告的任何認知功能下降與LDL-C≥100 mg/dL的患者相似：總分35.8%比36.6%，P=0.56。
圖3 依洛尤單抗組與安慰劑組患者評分比較
OSLER研究證實，納入研究的患者經依洛尤單抗治療5年，可持續保持LDL-C水平顯著降低約60%，且隨著治療時間延長，任何不良事件發生率呈降低趨勢（1~5年分別為79%、74%、71%、67%和65%）；嚴重不良事件（7%、7%、8%、7%和7%）、鼻咽炎、關節痛、上呼吸道感染均保持在低水平；潛在的過敏、注射部位反應和肌肉相關不良反應發生率低且整體均呈下降趨勢；新發糖尿病略有波動，但也在低水平持續；而神經認知相關不良事件持續維持在極低水平。
在這項涉及穩定ASCVD患者的隨機試驗中，FOURIER受試的1,204名患者，他汀類藥物聯合依洛尤單抗降低LDL-C水平后并不影響患者的認知功能，包括那些低LDL-C水平的患者。
參考文獻：
Tim Newman. 'Bad' cholesterol linked to poorer cognitive performance. Medical News Today. 19 July 2016.
