原文作者：Amber Dance
數十年來，研究人員一直認為男性和女性對疼痛的感知是相同的；現在他們逐漸意識到，疼痛觸發機制或許存在性別特異性。
2009年，Robert Sorge用小鼠模型探索疼痛機制，研究結果卻讓他頭痛不已。Sorge當時在加拿大麥吉爾大學研究動物為何有極為敏感的觸覺。 為了測試這種敏感性，Sorge用一些極為纖細的軟毛觸碰了小鼠的爪子，通常情況下，這種軟毛的碰觸不會讓動物產生不適。雄性小鼠的反應就如同文獻所說的那樣：即便碰到如此纖細的軟毛，它們也會迅速地縮回爪子。
插圖：Paddy Mills
但雌性小鼠卻對Sorge的輕柔的碰觸和刺激無動于衷。 “雌性小鼠對軟毛的碰觸完全沒有反應?！盨orge回憶道，他現在是美國阿拉巴馬大學的行為學研究人員， “當時我們無法弄清其中的原因?！焙髞鞸orge和他在麥吉爾大學的導師，疼痛研究員Jeffrey Mogil證明了這種疼痛超敏反應在雄性和雌性小鼠體內是由完全不同的通路介導的，引起不適反應的免疫細胞類型也完全不同。
如果Sorge和Mogil遵照傳統的疼痛研究方式，他們或許永遠不會有所發現。Sorge和Mogil的研究對象包括雄性和雌性小鼠，這在當時是違反主流研究方法的。當時，許多疼痛科學家擔心雌性體內激素的周期性波動可能無法使結果保持穩定。還有部分人只選擇雄性動物作為研究對象是因為，呃，周圍人都這么做。
受到Sorge和Mogil的研究啟發及資助方的鼓勵和推動，疼痛研究人員開始關注不同性別對疼痛刺激的反應。 真相開始浮出水面。顯然，不同性別之間疼痛通路差異很大，免疫細胞和激素在不同通路中發揮著極為重要的作用。
將不同性別的對象納入研究是生物醫學研究領域的又一次變革，這么做可以確保研究涵蓋了各種可能性，而不僅僅是從單一群體中獲得的數據結論。2016年起美國國立衛生研究院（NIH）要求資助申請人證明其研究對象性別選擇的合理性。 加拿大衛生研究院下屬的性別與健康研究所科學主任Cara Tannenbaum說，疼痛研究結果是最令人興奮的發現之一。 針對Sorge和Mogil的研究，她補充道，“據我所知，目前尚沒有其他科學領域發現這種性別間的差異?！?/p>
小膠質細胞，神經系統中的常駐免疫細胞，在雄性小鼠的疼痛通路中發揮了重要作用。
來源：Steve Gschmeissner/SPL
Tannenbaum補充說，這項研究為醫學進步打開了大門。這些是迫切需要的：全世界約有20％的人正忍受著慢性疼痛的折磨——而且大部分為女性?？墒?，當前市場上的止痛藥物針對的卻是所有人，不分男女老少。如果疼痛的根源不同，止痛藥物對不同人群的療效可能有所差異。
此外，不同生命階段激素水平發生波動時，人們可能需要不同的止痛藥物。性別并非決定疼痛的唯一因素，其他因素還包括遺傳背景、解剖學發育階段、激素水平等，每個特征都可能影響個體對疼痛治療的需求。想要對疼痛有徹底全面的認識還有很長的路要走，目前的研究大都基于嚙齒類動物，主要研究因素為生物性別，但生物性別與心理性別有時也未必匹配。
英國阿斯利康副總裁兼神經科學部負責人Iain Chessel預測，未來的止痛藥將更加個體化，性別將是決定止痛藥物應用的關鍵因素之一。他說：“但我們對它的了解還不夠?！?/p>
pain processing 來自Nature自然科研 00:00 06:48
疼痛免疫
當皮膚，肌肉，關節或器官中的神經感受器感受到潛在的有害感覺時（如高溫或組織損傷），我們會感覺到疼痛。感受器通過周圍神經向脊髓發送信號，激活其他神經細胞，將信號傳遞到腦干，繼而到達大腦皮質，大腦會將這些信號轉換為“好疼！”。但疼痛的發生還有很多其他方式，牽涉到多條化學通路。我們可以用產生時間對疼痛進行區分。疼痛可以是急性，譬如高溫、利器或其他有害物質引起的疼痛；疼痛也可以是慢性的，即便在最初的傷口已經愈合后，長期慢性疼痛仍可能持續存在。
慢性疼痛可表現為對其他非疼痛刺激的過敏反應，譬如Sorge研究中的雄性小鼠。早在2009年，Sorge和Mogil就開始研究炎癥誘發的慢性疼痛模型。
將一種叫名為脂多糖的細菌分子注入小鼠的脊柱會激活神經系統中的常駐免疫細胞——小膠質細胞。但在Sorge的研究中，鞘內注射脂多糖只在雄性小鼠體內誘發對了炎癥反應，這能夠解釋雄性小鼠為何會對軟毛刺激試驗如此敏感，Sorge和Mogil在2011年報道稱雌性小鼠體內的小膠質細胞并未進一步誘發炎癥反應，這或許能說明為何雌性小鼠對軟毛刺激無動于衷。
為了更好地理解雄性和雌性小鼠為何對疼痛反應大不相同，Sorge和Mogil使用了一種對所有小鼠均有作用的疼痛源。他們損傷了小鼠的坐骨神經；坐骨神經從下背部向每條腿延伸，一旦損傷會引起慢性疼痛，這種疼痛源自全身疼痛感知系統的損傷或功能異常。坐骨神經痛會導致雄性和雌性小鼠對觸摸異常敏感。
然而即使在這種情況下，不同性別的小鼠也存在明顯差異。小膠質細胞似乎在雄性小鼠坐骨神經痛中發揮了重要作用，但在雌性小鼠卻并非如此。 Sorge和其他三家合作機構的研究人員發現，不管他們采取何種方式，一旦小膠質細胞的激活被阻斷，雄性小鼠就不會再出現疼痛過敏。
研究結果并不是說雌性小鼠對坐骨神經痛免疫，她們和雄性小鼠一樣忍受著神經損傷的困擾，但她們的觸覺過敏并非由小膠質細胞介導。Mogil和Sorge猜測另一種被稱為T細胞的免疫細胞或許是雌性小鼠慢性疼痛的根源。既往研究表明這些細胞在小鼠的疼痛致敏中具有一定的作用。
Sorge在缺乏T細胞的雌性小鼠中制造了相同的神經損傷模型，這些小鼠仍然對軟毛刺激過敏，但此時疼痛過敏的發生似乎是通過小膠質細胞介導的。阻斷缺乏T細胞的雌性小鼠體內的小膠質細胞的活性可以預防神經神經損傷后的疼痛過敏，就像在雄性小鼠中那樣。當研究人員將T細胞轉導回這些雌性小鼠體內時，小膠質細胞在神經損傷相關疼痛中的作用便終止了（參見“兩條疼痛通路”）。
Sorge團隊的研究結果于2015年發表。德克薩斯大學的神經藥理學家Greg Dussor認為這一發現對疼痛領域意義重大，即便每個人的疼痛表現相似，科學家們也不能在沒有經過實驗的情況下假定其產生機制相同。
疼痛開關
如果動物可以在不同疼痛通路之間切換，那么切換開關在哪里？研究人員長期以來認為疼痛感知的性別差異來自于雌激素。這種控制子宮，卵巢、乳房發育，調節月經周期的激素可以加劇或減輕疼痛，具體作用取決于激素濃度和所在部位。相比之下，參與陰莖、睪丸、前列腺及第二性征發育的睪酮就沒有那么受重視，盡管研究表明睪酮能夠減輕痛苦，并且部分慢性疼痛患者已經在接受睪酮治療。
Mogil關于小膠質細胞和疼痛超敏反應的研究直接指出睪丸激素是疼痛通路的控制開關。在2011年和2015年的研究中，Sorge對閹割后的雄性小鼠進行測試，這些小鼠體內睪酮水平很低，他們的表現與雌性小鼠相似。當研究人員為閹割后雄性小鼠和雌性小鼠補充睪酮后，其小膠質細胞依賴通路便被激活了。
自此研究人員不斷發現新的證據證明小膠質細胞——以及細胞中的酶和受體 ——在雄性小鼠疼痛通路中的重要性。并且這種現象并不局限于小鼠：Mogil的合作者，神經科學家Michael Salter發現小膠質細胞受體在因神經損傷導致疼痛過敏的雄性大鼠中同樣發揮作用。 Salter是加拿大多倫多兒童醫院的研究負責人，目前他正在獼猴中進行疼痛研究，相比之下獼猴對疼痛的反應或許和人類更接近。
相比動物，研究人類體內的疼痛通路要困難得多，但也并非毫無進展。德克薩斯大學達拉斯分校的神經藥理學家Ted Price及其合作者已于本月發表了關于免疫細胞如何以不同的方式介導人類疼痛的初步證據。
Ted Price團隊主要研究從腫瘤已經侵及脊柱的患者身上切除的神經組織。在這些被疼痛困擾的男性的神經組織中，Ted Price團隊發現了炎癥的跡象，這種炎癥由一種叫做“巨噬細胞”的免疫細胞引起。巨噬細胞與小膠質細胞功能相似。然而，在女性神經組織中，疼痛通路更主要的參與者似乎是神經細胞本身以及能夠刺激神經生長一小段蛋白片段（稱為肽）。Price表示，疼痛的性別間差異在人類和嚙齒動物中基本相似。
但免疫細胞和激素并不能完全解釋疼痛的性別間差異。例如，北卡羅來納大學醫學中心的轉化生物學家Sarah Linnstaedt發現部分女性可能具有慢性疼痛的遺傳易感性。她的團隊在血液中發現了多種RNA分子，這些RNA分子在機動車事故后發生慢性頸部、肩部或背部疼痛的女性中更容易升高。許多這些RNA分子由X染色體上的基因編碼，因此大多數女性體內有兩套拷貝。
Linnstaedt說，這些信息十分有用。 “我們可以以此為基礎開發新的治療方案，專門用于女性，或者在女性體內使用更高劑量。”
用藥差異
其他科研人員也在考慮針對性別的疼痛治療。Price及其團隊在2018年11月在線發表的一項研究中報告說，一種名為二甲雙胍的糖尿病藥物能夠減少脊髓感覺神經元周圍的小膠質細胞數量。他們還表明，二甲雙胍僅能阻斷雄性小鼠中神經損傷導致的超敏反應。 “它對雌性小鼠沒有任何作用：事實上，雌性小鼠服藥后甚至出現惡化。“Price說。對于實驗結果他提出了一套理論假設，二甲雙胍依賴某種蛋白質進入神經系統，這種蛋白質在雄性動物的細胞中表達水平更高。而即便增加劑量對雌性小鼠也仍然無效，主要是因為藥物無法通過血腦屏障進入神經系統。
但是，增加嗎啡的劑量對雌性有效，嗎啡是最古老的止痛藥之一。喬治亞州立大學的神經科學家Anne Murphy表示，女性和雌性嚙齒動物通常都需要更高劑量的嗎啡才能達到與男性和雄性嚙齒動物相同的疼痛緩解程度。她是少數曾在美國國立衛生研究所改變政策前就開始研究疼痛性別差異的研究人員之一。
Murphy的研究小組在2017年發現小膠質細胞也在嗎啡的性別差異中具有作用。嗎啡通過阻斷特定大腦區域（導水管周圍灰質，PAG）內的神經元減輕疼痛。但嗎啡會同時激活同樣區域內的小膠質細胞，進而抵消藥物的止痛效果。這正是雌性大鼠大腦內作用過程，雌性大鼠PAG中的小膠質細胞比雄性大鼠更活躍。因此當研究人員用熱光束照射已喂服嗎啡的大鼠的爪子時，在相同嗎啡劑量情況下，雌性大鼠PAG中炎癥反應更加劇烈，因此她們會更快縮回爪子。當Murphy的團隊阻斷嗎啡對小膠質細胞的影響后，雌性與雄性大鼠對疼痛的反應便基本相似了。
科學家認為，目前市場上至少有一種在性別間可能發揮不同作用的止痛藥物。 2018年，美國食品和藥物管理局批準了抗CGRP抗體治療偏頭痛，CGRP是一種在神經系統中發現的與偏頭痛有關的肽類物質。偏頭痛在女性中的發病率是男性的三倍。
在一項尚未發表的大小鼠研究中，由Price和Dussor領導的研究小組將CGRP用于研究對象的腦膜上。在雌性動物中，CGRP產生了一種類似偏頭痛的反應：動物流露出痛苦的表情，面部出現觸覺過敏；在雄性動物中：“什么反應也沒有，”Dussor說。他還說，新的抗CGRP藥物在女性中效果可能更好，但藥物臨床試驗沒有進行相關分析。
許多藥物試驗都存在這個問題。這些試驗的研究通常既包含男性又包含女性，但兩組性別的人數往往不足以體現療效差異。Price表示如果按照性別分組進行藥物療效測試，許多臨床試驗失敗的止痛藥有很大可能通過審批。 “這一點似乎非常明顯，”Price補充說，“但沒有人真正這樣去做。”
個體化止痛藥
阿斯利康的Chessel對開發性別特異性止痛藥非常感興趣。但他也提到，選擇研究對象（人或動物）的性別可能受到可行性、道德問題、政府法規等多方面因素的影響。阿斯利康在大多數臨床前疼痛研究中使用雌性嚙齒動物，因為相比雄性，雌性動物的攻擊性相對較弱，更容易安置和處理。在早期臨床試驗中，藥物安全性是重點，為此公司通常會排除育齡期婦女，選擇男性和絕經期婦女進行試驗。
即便研究人員真的開發出了針對性別特異性疼痛通路的止痛藥，可能還不夠。我們可能需要將遺傳背景、激素水平及解剖發育情況這些因素統統納入考量范圍。
針對無法用二元性別定義人群的疼痛研究幾乎沒有。在一項意大利研究中，研究人員對接受激素治療的變性人進行了調查。他們發現47名從男性變為女性的受試者中有11人在性別轉換后出現了疼痛相關問題；26名從女性轉變為男性的受試者中有6人在服用睪丸激素后疼痛問題顯著減輕。
基于團隊關于閹割小鼠和睪酮治療的實驗，Mogil認為疼痛通路的主要決定因素是激素水平。因此他預測，睪酮水平超過一定閾值的人會觸發類似男性的疼痛機制，而那些睪酮水平低于閾值的人將出現類似女性的疼痛機制。
生命不同階段激素水平上升或下降，疼痛反應似乎也隨之發生變化。僅針對生物性別的研究發現，青春期時疼痛在女孩中更普遍。隨著年齡增長，絕經期的激素水平會再次出現變化，慢性疼痛發生率的性別差異逐漸消失。此外，懷孕也可能改變疼痛反應。
Mogil團隊2017年發表論文稱妊娠早期，小鼠會從典型的女性非小膠質細胞依賴性疼痛致敏機制轉變為涉及小膠質細胞的男性相關機制；而到懷孕后期，這些動物似乎不再受到慢性疼痛的困擾。
不論怎樣，在探索性別疼痛感知差異的道路上，Mogil等人再也不是孤軍奮戰了。 “人們開始意識到存在男性機制、女性機制，以及中間機制，”Mogil說， “目前看來，我們連一半都沒搞清楚。”
原文以Why the sexes don’t feel pain the same way為標題
發布在2019年3月27日《自然》新聞特寫上
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Nature|doi:10.1038/d41586-019-00895-3
