1206年，鐵木真統一蒙古各部，成為蒙古大汗，號“成吉思汗”，立“大蒙古國”。西方史學界所稱的“蒙古帝國”開始了對外的擴張、征服。
成吉思汗時期的擴張：
從地圖上可以得知，西夏、金在蒙古國的擴張中首當其沖，而相對于金來說，西夏明顯要弱一些，因此，在1205年，大蒙古國還未建立的前一年，鐵木真就發動了第一次征夏戰，洗劫了西夏的一些邊鎮，其中就包括對瓜沙地區的侵擾。
當大蒙古國建立后，為征服金朝，就一定要打破他的聯盟。金、西夏、南宋疆域相接，對南宋來說，坐觀蒙古對金的攻擊，是南宋從朝廷到民眾喜聞樂見之事，南宋與金之間的仇恨就算是到了西夏已滅亡，金岌岌可危之際，唇亡齒寒、實力相差的分析也沒有澆滅滅金奪回故土的復仇欲望，與蒙聯合滅了金，當然隨之而來的自然也逃不過金宋聯合滅遼的結果，南宋最后還是亡了。
而因為與南宋之間的關系，西夏和金是聯盟，成吉思汗因此選擇了先滅西夏。1207年，成吉思汗發動了第二次滅夏戰爭，卻以失敗告終。1209年，攻下西遼屬國高昌回鶻的蒙古軍控制了西夏的河西地區，第三次從河西開始攻西夏，西夏敗，以大量賠款和附蒙伐金的條件存活了下來。
之后連綿十來年的夏金戰爭使兩國均實力大損。1217年，成吉思汗發動第四次征夏戰，其理由是前一年西夏拒絕了協助蒙古西征，西夏只得求和。1223年即位的夏獻宗決定再次聯金抗蒙，準備等蒙古大軍西征時聯合蒙古周邊各國攻蒙。但此策略被蒙古大將發現，1224年率軍攻入西夏，并成功拿下西夏的銀州。1225年，成吉思汗西征回歸后便立刻入侵西夏沙洲，西夏只得再次求和。1226年，成吉思汗以西夏違反和約為由再度攻擊西夏。1227年3月，蒙古軍占領敦煌，廢沙洲建置，歸入成吉思汗長孫拔都的封地，同年6月，西夏滅亡。
蒙古攻夏：
蒙古帝國版圖遼闊，四大汗國中有三個都須經敦煌與中原聯絡，敦煌作為交通要道的地位有所提升。1271年，忽必烈稱帝，建立元朝后，敦煌成為中央朝廷和西北藩王斗爭的重要基地，向西的交通貿易要道已經不再通過敦煌。1291年，元朝移瓜、沙二州民眾入肅州，敦煌地位日趨衰微。
四大汗國及元：
蒙古人也篤信佛教，其皇室信奉藏傳佛教，薩迦派的八思巴26歲時被忽必烈封為帝師后，薩迦派的金剛乘就開始流行全國，隨之發展起來的藏密佛教藝術獨具風格。
