張力教授帶我們全面了解“T A”方案在EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC治療中的潛力和作用機制。
EGFR-TKI是EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線標準治療，但是無論是哪一代EGFR-TKI，都不可避免地會發生耐藥。為了延緩EGFR-TKI的耐藥發生，在一線治療中有一種Avastin聯合EGFR-TKIs（Tarceva）的治療模式也顯示了較好的無進展生存（PFS）獲益。這種模式被稱為“A T”的模式。對于EGFR-TKI治療失敗且無T790M突變的晚期非鱗NSCLC患者，目前指南推薦的方案為含鉑雙藥化療或化療聯合抗血管生成治療。 隨著免疫治療的飛速發展，免疫檢查點抑制劑的應用已經從驅動基因陰性NSCLC擴展到驅動基因陽性NSCLC。IMpower150研究已經證實阿替利珠單抗聯合化療和貝伐珠單抗可以改善靶向治療耐藥的晚期非鱗NSCLC患者生存，那么在去化療之后，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗的新的“T A”方案能否給EGFR-TKI耐藥患者帶來獲益呢？為此“醫學界”特別邀請中山大學附屬腫瘤醫院張力教授為我們介紹這種新型的“T A”模式在EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC治療中的潛力和作用機制。
阿替利珠單抗 貝伐珠單抗 化療可顯著改善EGFRm 晚期非鱗NSCLC患者生存 張力教授為我們介紹到，貝伐珠單抗 含鉑雙藥化療是當前無驅動基因突變晚期非鱗NSCLC的標準一線治療方案，也是EGFR-TKI耐藥后T790M陰性的EGFR突變陽性晚期非鱗NSCLC的標準治療方案。 在全球多中心、開放標簽、III期隨機臨床研究IMpower150中，研究者探索了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗 含鉑雙藥化療用于未經化療的晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。研究納入1202例患者，1：1：1隨機分配接受評估阿替利珠單抗 貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇（ABCP）、阿替利珠單抗 卡鉑 紫杉醇（ACP）或標準治療貝伐珠單抗 卡鉑 紫杉醇（BCP）治療。主要研究終點為意向性治療人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的PFS，以及ITT-WT人群的總生存（OS）。次要終點包括研究者評估的PFS和ITT人群的OS、客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）。 IMpower150研究共納入了124例EGFR突變陽性患者。中期分析結果顯示，在所有EGFR陽性患者中，ABCP組和BCP組的中位PFS分別為10.2個月和6.9個月（HR=0.61; 95%CI 0.36~1.03) ，兩組中位OS分別為未達到和18.7個月（HR=0.61; 95%CI 0.29~1.28）。兩組ORR分別為70.6%和41.9%，中位DOR分別為11.1個月和4.7個月。 在EGFR敏感突變患者中，ABCP相比于BCP明顯改善PFS（10.3 vs. 6.1個月，HR=0.41; 95%CI 0.23~0.75）和OS（未達到 vs. 17.5個月，HR=0.31; 95%CI 0.11~0.83）。 在既往接受了EGFR-TKI治療的EGFR突變陽性患者中，ABCP組和BCP組的中位PFS分別為9.7個月和6.1個月（HR=0.42; 95%CI 0.22~0.80) 。兩組的中位OS分別為未達到和17.5個月（HR=0.39; 95%CI 0.14~1.07）。 2020年美國癌癥研究協會（AACR）年會公布了IMpower150研究最終分析結果，在EGFR敏感突變的患者中，ABCP組對比BCP組，中位OS提高了11.3個月（29.4個月 vs. 18.1個月，HR=0.6；95%CI 0.31~1.14）。 張力教授指出：“IMpower150研究是目前唯一個采用化療聯合“T A”免疫聯合治療在EGFR敏感突變亞組NSCLC患者中取得OS獲益的隨機前瞻性Ⅲ期臨床試驗，且安全性事件可控。化療聯合“T A”組對比化療聯合貝伐珠單抗組治療EGFR敏感突變亞組的OS結果獲得了大家高度的關注，其生存獲益甚至比整體人群的結果還要好。對于EGFR-TKI治療失敗的后線治療，在貝伐珠單抗 化療的標準療法基礎上聯合阿替利珠單抗（即化療聯合“T A”治療模式），非常值得進一步研究，實際上已經有幾個前瞻性的III期臨床研究在驗證IMpower150的結果，希望這種化療聯合“T A”的治療模式將成為EGFR突變患者的一種新的治療選擇。”
去化療時代來臨？ML41256研究將探索“T A”方案在EGFR-TKI耐藥后治療中的應用 基于IMpower150研究證實阿替利珠單抗 貝伐珠單抗 化療（化療聯合“T A”治療模式）可以給EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變NSCLC患者帶來OS獲益，那么這個組合里面到底是化療在起關鍵性的作用還是“T A”在起關鍵性的作用仍然是一個未知數。如果在此基礎上進一步去掉化療，僅僅使用“T A”方案是否能夠獲得同樣的效果呢？張力教授介紹，為了回答這個問題，他們主持開展了一項單臂、開放標簽、多中心II期臨床試驗（ML41256研究），用以評估“T A”方案用于EGFR TKI治療失敗的EGFR突變陽性IIIB/IV期非鱗NSCLC患者的療效和安全性。
“由于既往在多個瘤種中都發現，PD-L1表達與免疫治療療效有關。因此，ML41256研究將納入攜帶EGFR突變、既往接受過EGFR-TKI治療失敗、PD-L1表達(≥1%)的非鱗NSCLC患者，T790M突變患者需要接受過奧希替尼治療。我們這個研究的主要研究終點為6個月PFS，次要研究終點包括ORR 、 DOR 、至緩解時間（TTR）、OS 、PFS 、12個月的PFS率以及1年和2年的OS率。研究持續時間預計約為3年。”張力教授為我們介紹了正在開展的ML41256研究入組標準和研究的主要終點。 張力教授對于ML41256研究“T A”方案給予了很高的期待：“根據IMpower150中EGFR突變亞組6個月PFS率（55.6%），我們希望ML41256研究試驗組（約60例患者）6個月PFS率也能達到60％。我們這個研究的科學意義在于，我們希望回答：去化療的‘T A’方案是否可以用于EGFR突變耐藥后的肺癌患者。”
“T A”聯合治療機制：免疫治療與抗血管生成聯合存在協同增效作用 張教授表示：“當然，‘T A’的治療模式是有著堅實的理論基礎的，即使在無化療的情況下，也可以協同起效。這也是我們為什么在EGFR敏感突變NSCLC患者中嘗試采用不含化療的‘T A’治療模式”。 既往研究表明，免疫治療與抗血管生成聯合存在協同增效作用。阿替利珠單抗作為抗PD-L1抗體，通過可阻斷PD-L1與其受體PD-1和B7的結合，激活T細胞免疫來殺傷腫瘤。而貝伐珠單抗是靶向血管內皮生長因子（VEGF）的重組人源化治療性抗體，通過抑制VEGF介導的樹突狀細胞成熟障礙，使T細胞有效地啟動和活化。同時可以使腫瘤血管“正常化”，增加T細胞在腫瘤內的浸潤。在免疫微環境調節方面，貝伐珠單抗通過降低髓源性抑制細胞（MDSCs）和調節性T細胞（Treg）活性以重塑腫瘤微環境。阿替利珠單抗通過T細胞介導的腫瘤細胞毒效應以恢復抗腫瘤免疫力，可被貝伐珠單抗的VEGF介導免疫調節效應進一步增強。 IMpower150研究結果驗證了化療聯合“T A”的協同增效機制。在晚期肝癌和肺癌相關臨床研究中，這一機制也同樣也存在于沒有化療聯合的治療方案中。“T A”方案能否給EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性NSCLC患者帶來獲益，還有待ML41256研究證明。
小 結
免疫治療與抗血管生成聯合存在協同增效作用，這一機制在多個瘤種相關臨床研究中得到證實。IMpower150研究表明阿替利珠單抗 貝伐珠單抗 化療可以給EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變NSCLC患者帶來OS獲益，ML41256研究將進一步探索去化療后的“T A”方案在EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者中的應用價值，期待該研究能夠取得良好結果。
附：ML41256研究招募晚期EGFR敏感突變EGFR-TKI治療耐藥非鱗狀非小細胞肺癌患者 主要招募條件：
1. 在簽署知情同意書時男性或女性患者，年齡≥18 歲。
2. 組織學或細胞學檢查證實患有局部晚期或晚期非鱗狀NSCLC，對于具有混合組織學（即鱗狀和非鱗狀）腫瘤的患者，如果主要組織學成分看起來是非鱗狀的，則符合要求。
3. 既往未接受治療的IIIB/IV期非鱗NSCLC，但以下情況除外：
攜帶敏感型EGFR基因突變的患者必須對一種或多種EGFR TKI治療發生疾病進展（治療期間或治療后）或者不耐受，比如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奧希替尼或適用于治療EGFR突變型NSCLC的其他EGFR-TKI。
對一線治療的奧希替尼或其他第三代EGFR TKI發生進展或不耐受者符合入組標準。
對第一代或第二代EGFR-TKI（比如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、dacomitinib）發生進展或不耐受并且在TKI治療后沒有EGFR T790M突變的證據者符合入組標準。
對第一代或第二代EGFR-TKI發生進展或不耐受且存在T790M突變的證據，接受奧希替尼發生進展或不耐受者符合入組標準。
4. 腫瘤組織存在可測量病灶 PD-L1 表達≥1％（RECIST v1.1 標準）。
5．ECOG 體能狀態為0-1。 研究中心：
中山大學附屬腫瘤醫院廣東廣州
首都醫科大學附屬北京胸科醫院北京北京
北京大學腫瘤醫院北京北京
青島大學附屬醫院山東青島
山東省腫瘤醫院山東濟南
衛生部北北京北京
復旦大學附屬腫瘤醫院上海上海
浙江省腫瘤醫院浙江杭州
廣西醫科大學附屬腫瘤醫院廣西南寧
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院黑龍江哈爾濱
吉林大學第一醫院吉林長春
四川大學華西醫院四川成都
專家簡介
張力教授
中山大學腫瘤醫院大內科主任國家藥品監督管理局(NMPA)藥物評審咨詢專家、腫瘤內科博士生導師中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會候任主任委員中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事CSCO-免疫治療專家委員會候任主委廣東省抗癌協會化療專業委員會主任委員廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”杰出人才（南粵白杰）國家重點研發計劃“精準醫學研究”肺癌的診療規范及應用方案的精準化研究項目負責人
