作者 南昌大學第二附屬醫院 熊強
病例詳情
病史介紹
患者，男性，53歲。2017年11月無明顯誘因反復出現刺激性咳嗽，咳痰（白色稀薄痰，不含血絲），12月26日外院行肺部CT示：右肺上葉結節10x17 mm，肺癌不能排外。未給予特殊治療。
各項檢查及診斷
病理檢測結果 2017年12月27日就診我院，進行肺穿刺活檢。病理顯示：肺中分化鱗狀細胞癌；免疫組化顯示：癌細胞P40（ ）、PD-L1（ ）、TTF-1（-）、ALK-D5F3（ ）、Ki-67約50%（ ）。
手術治療 2018年1月5日在全麻下進行”胸腔鏡下肺癌根治術 胸腔閉式引流”，術后病理：（右上肺）中分化鱗狀細胞癌，支氣管切緣未見癌累及，送檢淋巴結均未見癌轉移。免疫組化：癌細胞CK5/6( )、P63( )、P40( )、TTF-1(-)、NapsinA(-)、CK-7(-)、Ki-67約30%( )。診斷為“肺鱗狀細胞癌（右上肺）”。
患者癥狀好轉后出院，術后未予后續治療。
出現復發轉移
2019年1月2日于我院復查，胸部CT示：右肺術后改變，較2018年8月13日胸部CT，左肺上葉尖后段新增一結節，考慮肺癌術后復發。
2019年1月3日就診于我科，顱腦磁共振示：腦白質疏松、雙側大腦半球白質內多發缺血灶，較2017年12-30日片比較變化不明顯。上腹部CT平掃 增強：左側胸腔積氣、積液，并左肺下葉膨脹不全。全身骨骼未見明顯轉移性病變。PET-CT示：左側高攝取腫物伴左肺門高攝取腫物，考慮腫瘤轉移。
2019年1月4日肺活檢病理示：肺鱗狀細胞癌。
分期：腫瘤分期(按照TNM分期標準)：rT4N2M0，IIIb期。
診斷：1、左肺轉移性鱗狀細胞癌；2、左肺門淋巴結繼發惡性腫瘤；3、右肺上葉鱗狀細胞癌；4、右肺癌術后復發。
治療過程
一線治療
2019年1月起，給予吉西他濱聯合順鉑方案化療2周期，疾病進展。
二線治療
2019年3月起，給予單藥納武利尤單抗（3 mg/kg，2周一次）二線方案治療。
2周期納武利尤單抗治療后2周復查CT，患者肺結節增大，判斷出現假性進展，繼續給予納武利尤單抗免疫治療。治療4周期后，患者肺結節明顯縮小，6周期后肺結節持續顯著縮小。治療期間未出現任何副作用。
隨訪至2019年7月，患者療效評價仍為部分緩解（PR），繼續行納武利尤單抗免疫治療中。
免疫治療開始前（左）與納武利尤單抗治療2周期后（右）胸部CT影像學圖像
納武利尤單抗治療4周期后（左）與治療6周期后（右）胸部CT影像學圖像
治療感悟與討論要點
療效發揮持久、有力緩解癥狀，免疫治療為晚期NSCLC提供有力的治療“武器”
循證研究與指南推薦，共同夯實納武利尤單抗在肺鱗癌二線治療中的地位
當前，在美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南當中，均推薦納武利尤單抗用于治療化療治療后進展或不耐受的肺鱗癌患者。
這樣的指南推薦主要基于已經報道的多項循證研究結果。其中，CheckMate 017研究結果證實，納武利尤單抗用于肺鱗癌患者二線治療能夠顯著延長患者總生存期（OS），為患者降低死亡風險達41%。基于該項研究，納武利尤單抗被批準用于治療在經鉑為基礎化療期間或化療后發生疾病進展的轉移性鱗狀NSCLC，成為首個在肺癌領域顯示生存療效的PD-1抑制劑。
隨后多項研究顯示，無論PD-L1陰性還是陽性的患者均有機會從納武利尤單抗治療中獲得生存獲益。針對中國患者開展的CheckMate 078研究同樣證實，納武利尤單抗較多西他賽有顯著的OS獲益。
通過以上的循證數據與指南共識的推薦，本例患者在一線含鉑雙藥化療治療進展后，給予納武利尤單抗進行二線治療。
重視免疫治療獨特的反應模式：假性進展
相對于RECIST標準評定的“常規”治療反應而言，假性進展和延遲反應又稱非常規反應。應用免疫治療后觀察到的應答模式與細胞毒性藥物有所不同，既往在轉移性黑色素瘤中報道的腫瘤初始生長后出現腫瘤退縮（“偽增殖”），這種現象的根本機制是腫瘤持續生長直至出現足夠的免疫應答或短暫的免疫細胞浸潤。在應用納武利尤單抗治療的黑色素瘤病例中，報道過”非常規反應模式”。
當前，為使PD-1抗體受益最大化，當PD-1抗體治療后經過RECIST標準評定為“疾病進展”時，如果沒有出現體力狀態顯著降低、臨床癥狀明顯加重、靶病灶迅速增大、舊病灶進展合并出現新病灶、新發腦肝骨轉移等“真性進展”的情況下，患者可以選擇的治療策略包括：判定PD-1抗體治療無效，轉為其他治療方案；繼續PD-1抗體治療（TBP）；聯合免疫治療；換用另一種PD-1抗體。目前，僅個案報道一種PD-1抗體無效后換用另一種PD-1抗體有效。
因此，本例患者接受納武利尤單抗治療2周期后，出現了肺結節增大，疾病假性進展，但繼續使用納武利尤單抗治療，使患者后續獲得了良好的腫瘤緩解，不良反應可耐受，截止到隨訪，患者已經用藥4月余，并且持續有效。
但因目前仍缺乏有效手段預測出現非常規反應的可能性，為此在免疫治療過程中應注意鑒別假性進展，同時不斷探討免疫治療療效評價標準如何更加合理，臨床專家也在努力制定免疫相關反應評估標準。此外，假性進展與患者預后預測的相關性也有待繼續探索。總之，優化免疫治療藥物應用應謹慎實踐、不斷探索，為NSCLC患者帶來更好的生存獲益！
責任編輯丨中國醫學論壇報 劉芊
