“腦微出血（CMBs）”是放射學概念，主要是描述含鐵血黃素或吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞沿血管周圍間隙［PVS，亦稱Virchow-Robin間隙（VRS）］沉積的現象，提示顱內小血管曾發生局部破裂、紅細胞漏出，但不能反映局部潛在的小血管形態改變的病理學基礎。腦微出血的檢出僅能依靠對含鐵血黃素敏感的MRI［包括T2*梯度回波序列（T2*GRE）和磁敏感加權成像（SWI）］。2015年發布的《中國腦小血管病診治共識》將腦微出血的典型MRI特征定義為：（1）T2*GRE和（或）SWI顯示的直徑為2-5mm甚至達10mm的圓形或卵圓形散在低信號影。（2）相應部位在T1WI和T2WI上無高信號影。（3）病灶邊界清晰，質地均勻，被腦實質包繞或至少一半被腦實質包繞。（4）T2*GRE可見高光溢出效應［亦稱暈染效應（blooming effect）］，即影像學顯示的腦微出血灶面積大于實際含鐵血黃素沉積面積。此外，還應注意與導致T2*GRE信號缺失的原因相鑒別，如鈣、鐵沉積，骨質、血管流空影，惡性黑色素瘤，彌漫性軸索損傷，海綿狀血管瘤等。隨著MRI技術的發展，3D-T2*GRE、SWI、高場強（3.0T或7.0T）MRI等對腦微出血檢出的敏感性和特異性越來越高。一項對4759例年齡≥45歲的社區常住健康人群的MRI篩查顯示，腦微出血發生率由2008年的11.1%增至2015年的18.7%。
腦微出血與腦缺血性事件［包括急性缺血性卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）］的相關性研究是目前臨床關注的熱點。越來越多的研究顯示，腦微出血灶數目和部位分布與腦缺血性事件相關腦出血風險的增加密切相關。本文擬對2015年以后發表的關于腦微出血與腦缺血性事件相關腦出血的臨床研究進展進行綜述，主要納入多中心大樣本Meta分析，考慮到這些Meta分析多基于西方白種人，而腦微出血的部位分布在東西方人種中存在較大差異，因此，同時篩選一些以中國、日本、韓國等東亞人種患者為觀察主體的大宗病例報道作為補充。
發生過腦缺血性事件的患者腦微出血灶檢出率顯著高于普通人群。研究顯示，11%-44%的缺血性卒中患者存在腦微出血。Charidimou等于2013年發表在Stroke上的Meta分析納入10項研究計3067例新發腦缺血性事件患者，結果顯示，存在腦微出血的患者繼發腦出血或腦缺血性事件復發的總體風險是不存在腦微出血患者的2倍（11.2%對6.1%；OR=2.250，95%CI：1.700-2.980，P<0.0001），其中，繼發腦出血的風險更高（OR=8.520，95%CI：4.230-17.180；P=0.007），腦缺血性事件復發的風險相對較低（OR=1.550，95%CI：1.120-2.130；P<0.0001）。Wilson等亦得出相似結論并發表于2016年的Neurology，他們的Meta分析共納入15項臨床研究計5068例腦缺血性事件患者，結果顯示，與不存在腦微出血患者相比，存在腦微出血者缺血性卒中復發風險（合并RR=1.800，95%CI：1.400-2.500）和繼發腦出血風險（合并RR=6.300，95%CI：3.600-11.400）更高；進一步對腦微出血灶數目分層統計，發現腦微出血灶數目為1、2-4和≥5個時，相應缺血性卒中復發風險為1.800（95%CI：1.000-3.100）、2.400（95%CI：1.300-4.400）和2.700（95%CI：1.500-4.900），繼發腦出血風險為4.600（95%CI：1.900-10.700）、5.600（95%CI：2.400-13.300）和14.100（95%CI：6.900-29.000）；但須指出的是，該項研究中不同腦微出血灶數目亞組患者缺血性卒中復發的絕對發生率［8.96%（115/1284）］高于繼發腦出血的絕對發生率［4.29%（49/1142）］。
不同人種腦微出血與腦缺血性事件后繼發腦出血或腦缺血性事件復發之間的相關性有明顯差異。Charidimou等發現，對于亞裔患者（5項臨床研究計1915例發生過腦缺血性事件患者），腦微出血是繼發性腦出血的危險因素（OR=10.430，95%CI：4.590-23.720；P<0.0001），而在白種人患者4項臨床研究計885例發生過腦缺血性事件患者）中未觀察到此種相關性（OR=3.870，95%CI：0.910-16.400；P=0.066）；相反，對于白種人患者（3項臨床研究共計899例發生過腦缺血性事件患者），腦微出血是腦缺血性事件復發的危險因素（OR=2.230，95%CI：1.290-3.850；P=0.004），而亞裔患者（4項臨床研究計1357例發生過腦缺血性事件患者）并未觀察到這種相關性（OR=1.300，95%CI：0.880-1.930；P=0.192）。
Lau等的縱向隊列研究納入中國香港地區1003例急性缺血性卒中患者，結果顯示，腦微出血發生率為44.87%（450/1003），其中26.44%（119/450）的患者腦微出血灶≥5個，41.56%（187/450）的患者腦微出血類型為腦葉型與腦深部型的混合型；腦微出血灶數目為1、2-4和≥5個的患者發生腦出血的風險分別為0.590（95%CI：0.070-5.050，P<0.0001）、2.140（95%CI：0.500-9.120，P<0.0001）和9.510（95%CI：3.250-27.810，P<0.0001），進一步進行多因素Logistic回歸分析顯示，腦微出血灶數目≥5個是獨立于血管危險因素（如高血壓）、抗凝和抗血小板治療及其他腦小血管病影像學特征之外的繼發腦出血的預測因素（HR=6.080，95%CI：1.110-33.210；P=0.037）；但是該項研究未能證實腦微出血灶數目和部位分布與缺血性卒中復發存在關聯性（P=0.054）。
腦微出血的部位分布在不同人種之間亦存在明顯差異。Wilson等發現，亞裔患者腦葉型和腦深部型的混合型微出血比例（8%-40%）明顯高于白種人患者（5%-15%），而嚴格局限于腦葉的微出血比例（6%-27%）則顯著低于白種人患者（29%-58%）。Yakushiji等的Meta分析納入11項臨床研究計8595例平均年齡為（66.70±5.60）歲的未罹患腦卒中的個體，西方白種人占42%（3610/8595）、東方亞裔人種占58%（4985/8595），結果顯示，與西方白種人相比，東方亞裔人種更易發生腦深部和（或）幕下以及腦葉和腦深部型微出血（校正后OR=2.780，95%CI：1.770-4.350），且上述部位腦微出血灶數目更多（校正后OR=2.830，95%CI：1.270-6.130）。
重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）靜脈溶栓被認為是急性缺血性卒中治療的基石，其最嚴重且難以預測的并發癥是治療后早期腦出血。2013年，Charidimou等和Shoamanesh等對相同的5項臨床研究計790例接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者分別進行Meta分析，其統計結果相似，但所得結論稍有不同，前者認為目前尚無證據顯示存在腦微出血的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后腦出血風險增加；后者采用隨機效應模型（I2=0.000%），發現存在腦微出血的缺血性卒中患者接受靜脈溶栓治療后發生癥狀性腦出血的風險有增加傾向但未達到統計學意義（OR=1.980，95%CI：0.900-4.350；P=0.090），對潛在偏倚進行最小化處理后，經校正顯示，存在腦微出血的患者發生癥狀性腦出血的絕對風險增加4.6%（OR=2.290，95%CI：1.010-5.170；P=0.050）。上述兩篇報道的作者均承認所做的Meta分析存在數據選擇缺陷和樣本量較小等問題，因此在獲得更大樣本量的臨床證據之前，腦微出血不應成為靜脈溶栓治療的禁忌證。此后，Charidimou等陸續于2015、2016和2017年在Neurology和Stroke發表3篇關于腦微出血與靜脈溶栓后腦出血風險相關性的Meta分析。2015年的Meta分析是對2013年結果的更新，其臨床研究增至10項，急性缺血性卒中患者增至2028例，腦微出血發生率較2013年增加，約為23.27%（472/2028），在納入的全部研究中，存在腦微出血患者靜脈溶栓后繼發腦出血性事件的風險是不存在腦微出血患者的2倍（合并OR=2.260，95%CI：1.460-3.490；P=0.0001）；其中的8項研究有1704例患者僅單純接受靜脈溶栓治療，此類患者中存在腦微出血者繼發腦出血的風險是不存在腦微出血者的近3倍（OR=2.870，95%CI：1.760-4.690；P=0.0001），證實腦微出血是急性缺血性卒中患者接受靜脈溶栓后繼發腦出血的危險因素。2016年的Meta分析共納入8項臨床研究計2601例急性缺血性卒中患者，仍確認腦微出血是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后繼發腦出血的危險因素（OR=2.180，95%CI：1.120-4.220；P=0.021），其中有4項研究計1665例患者提供了發病后3-6個月的神經功能恢復情況，存在腦微出血的患者功能預后不良［改良Rankin量表（mRS）評分>2分］發生率為52%（95%CI：0.045-0.059），而不存在腦微出血的患者為41%（95%CI：0.035-0.046），提示腦微出血是神經功能預后不良的危險因素（OR=1.580，95%CI：1.180-2.140；P=0.002）。2017年發表的是一組個體患者數據的Meta分析，共納入8項臨床研究計1973例急性缺血性卒中患者，既包含前瞻性研究和回顧性分析，又采用多層級混合效應（multilevel mixed-effects）Logistic回歸分析，與之前的Meta分析相比資料更為翔實、比較的內容更為豐富、所得結論更為具體：（1）靜脈溶栓后繼發腦出血多發生于急性缺血區鄰近的腦實質內，但仍有少部分發生于遠離缺血區的腦實質內。溶栓治療前存在腦微出血的患者接受靜脈溶栓后，遠離缺血區的腦實質出血發生風險（OR=3.040，95%CI：1.730-5.350；P<0.001）高于急性缺血區鄰近的腦實質出血（OR=1.500，95%CI：1.090-2.070；P=0.013）。（2）溶栓治療前存在腦微出血與靜脈溶栓后早期出現癥狀性腦出血或出血性轉化無明顯關聯性。（3）隨著腦微出血灶數目增加，靜脈溶栓后繼發各種類型腦出血，如急性缺血區鄰近的腦實質出血、遠離缺血區的腦實質出血、癥狀性腦出血、出血性轉化（HT）的風險相應增加（均P<0.05）。（4）腦微出血的部位分布形式［包括腦淀粉樣血管病（CAA）相關單純腦葉微出血、非腦淀粉樣血管病相關腦深部型微出血或混合型腦微出血］是靜脈溶栓后繼發各種類型腦出血的危險因素（均P<0.05）。（5）腦微出血灶為5-10個（OR=1.850，95%CI：1.100-3.120；P=0.020）和>10個（OR=3.990，95%CI：1.550-10.220；P=0.004）是靜脈溶栓后3-6個月患者神經功能預后不良的危險因素。
2016-2018年還檢索到3篇關于腦微出血與靜脈溶栓后繼發腦出血相關性的Meta分析，分別為Wang等于2017年和Yan等于2018年發表在JNeurol，以及Tsivgoulis等于2016年發表在JAMANeurol的Meta分析。前兩位作者的研究結果與Charidimou等基本相似，溶栓前存在腦微出血并不增加靜脈溶栓后早期繼發腦出血的風險，但是增加靜脈溶栓后3個月神經功能預后不良的風險（OR=1.250，95%CI：1.110-1.410；P=0.000）。后者則認為，腦微出血灶數目＞10個是靜脈溶栓后癥狀性腦出血風險增加的危險因素（未校正OR=31.060，95%CI：7.120-135.440；P<0.001），排除性別、血管危險因素、腦卒中嚴重程度、血糖、發病至治療時間等潛在影響因素后，風險仍較高（校正OR=18.170，95%CI：2.390-138.220；P=0.005）。
綜上所述，腦微出血與靜脈溶栓治療后繼發性腦出血密切相關，而且隨著腦微出血灶數目的增加，各種類型腦出血的發生風險亦相應增加。盡管與靜脈溶栓治療的獲益相比，這一風險尚可接受，可能不會阻止此類患者選擇血管再通治療，但是對于腦微出血灶數目為5-10或>10個的急性缺血性卒中患者，應慎重考慮靜脈溶栓治療，有必要將腦微出血灶數目和空間分布作為預測因子，納入靜脈溶栓治療后繼發腦出血的風險評估中。
血管內治療（EVT）包括支架植入、機械取栓等，是急性缺血性卒中最直接有效的治療方法，可以迅速緩解大血管堵塞造成的急性腦缺血。但是，血管內治療過程中對腦血管的輕微牽拉和血管再通后的高灌注均可能增加新發腦微出血的風險。Kakumoto等發現，頸內動脈支架植入術后24小時即可檢出新發腦微出血灶。Shi等對187例急性顱內大血管閉塞患者行機械取栓，T2*GRE顯示，治療后48小時內41例（21.93%）檢出68個新發腦微出血灶，其中，45個位于腦葉、18個位于腦深部、5個位于幕下；進一步分析顯示，血管內治療前基線腦微出血灶數目是治療后新發腦微出血的危險因素（OR=5.380，95%CI：2.130-13.590，P<0.001），而新發腦微出血與血管內治療相關不良事件（出血性轉化、住院病死和離院mRS評分4-6分）無關聯性。他們的后續研究發現，無論是僅接受血管內治療還是靜脈溶栓聯合血管內治療，基線腦微出血灶數目和空間分布均非治療相關不良事件（出血性轉化、腦實質出血、術中血管穿孔、住院病死等）的危險因素。Choi等對腦微出血與血管再通之間的相關性進行分析，在獲得血管再通的患者中不存在腦微出血組預后良好（mRS評分0-2分）率高于存在腦微出血組（57%對36%，P<0.001）；腦微出血灶數目≥5個和單純腦葉微出血是血管再通后發生癥狀性腦出血的危險因素（OR=3.210，95%CI：1.370-7.490；P=0.007）。目前唯一能夠檢索到的關于腦微出血與血管內治療后癥狀性腦出血相關性的Meta分析，是Wu等2019年發表在J Neurol的報告，共納入4項臨床研究計598例接受血管內治療的缺血性卒中患者，未能證實血管內治療前基線腦微出血灶數目與治療后繼發腦出血之間有關聯，故無需將腦微出血列為血管內治療的禁忌證。
房顫可以使腦缺血性事件的風險增加5倍，口服維生素K阻斷藥或口服抗凝藥可將這種風險降低2/3，但口服抗凝藥嚴重且不可預測的并發癥是腦出血，其住院病死率高達42%，亦可導致重殘。腦微出血是否增加合并房顫的缺血性卒中患者口服抗凝藥相關腦出血風險，為目前研究的熱點之一。Song等報告550例合并非瓣膜型房顫的缺血性卒中患者，發現腦微出血灶數目增加與口服抗凝藥相關腦出血風險增加密切相關。Charidimou等于2017年先后發表2篇關于腦微出血與合并房顫的急性缺血性卒中患者腦出血風險相關性的Meta分析，并得出一致性結論：入院時基線腦微出血灶數目與口服抗凝藥相關腦出血風險增加具有相關性，腦微出血灶數目≥5個是口服抗凝藥相關腦出血風險增加的危險因素（OR=5.500，95%CI：2.070-14.660；P=0.001）；但是入院時基線腦微出血灶數目與缺血性卒中復發無關聯性。上述結論得到CROMIS-2研究的證實。CROMIS-2研究是一項多中心隊列研究，79家英國醫療機構和1家荷蘭醫療機構參與其中，共納入1490例新近發生急性缺血性卒中和（或）短暫性腦缺血發作并正在接受口服維生素K阻斷藥或其他口服抗凝藥的房顫患者，隨訪24個月，主要終點事件是口服抗凝藥相關腦出血，研究結果于2018年6月發表在LancetNeurol：隨訪期內存在腦微出血的患者口服抗凝藥相關腦出血發生率高于不存在腦微出血患者（9.80/1000人年對2.60/1000人年；HR=3.670，95%CI：1.270-10.600），且隨著腦微出血灶數目的增加，口服抗凝藥相關腦出血風險增加；單因素和多因素Logistic回歸分析顯示，腦微出血并非缺血性卒中復發的危險因素。上述研究提示，有必要將基線腦微出血灶尤其是腦微出血灶數目≥5個作為重要預測因子，納入合并房顫的缺血性卒中和（或）短暫性腦缺血發作患者的風險分層和口服抗凝藥決策中，對指導隨機對照試驗設計和大規模臨床觀察有參考意義。
然而，也有與上述研究結果截然不同的報道。2017年，Liu等報告160例平均年齡為（68.1±12.6）歲的新發急性缺血性卒中的房顫患者，均接受口服抗凝藥治療，發病1周內行SWI檢查顯示，存在腦微出血的患者未發生出血性轉化，發生出血性梗死和腦實質出血之間的差異無統計學意義（59.2%、51.2%對52.6%，P=0.640），腦微出血灶數目和部位分布與上述3種情況無關聯性（P=0.380）；存在與不存在腦微出血的患者口服抗凝藥治療后出血性轉化（包括出血性梗死和腦實質出血）發生率差異無統計學意義。考慮該項研究樣本量較小，地域特點較明顯（均來自中國四川省），故其所得”腦微出血不能預測合并房顫的急性缺血性卒中患者口服抗凝藥后出血性轉化風險”的結論為時尚早。
業已證實，抗血小板治療是預防腦缺血性事件復發的有效方法，患者獲益遠超出腦出血風險。抗血小板治療相關腦出血發生率較低，但后果卻是災難性的。目前公布的臨床指南均未建議對存在腦微出血的急性缺血性卒中和（或）短暫性腦缺血發作患者施以抗血小板治療。Wang等的Meta分析顯示，腦微出血是接受抗血小板治療患者未來發生腦出血的強有力的危險因素（RR=16.560，95%CI：3.680-74.420；P<0.001）。Gregoire等也認為，腦微出血與抗血小板治療相關腦出血風險具有相關性，腦微出血灶每增加1個，抗血小板治療相關腦出血風險增加1.33倍（95%CI：1.060-1.660，P=0.013）。Qiu等的Meta分析共納入37項臨床研究計20988例受試者，其中8461例為缺血性卒中和（或）短暫性腦缺血發作患者，結果顯示：（1）在全部受試者中，與未接受抗血小板治療者相比，接受抗血小板治療者腦微出血發生率更高［23.07%（3592/15569）對31.81%（1724/5419）；合并后OR=1.210，95%CI：1.070-1.360，P=0.002］；在發生腦缺血性事件的患者中，與未接受抗血小板治療者相比，接受抗血小板治療者腦微出血發生率更高［31.78%（869/2734）對26.45%（1515/5727）；合并后OR=1.270，95%CI：1.150-1.410，P=0.000］。（2）存在腦微出血的患者，發生抗血小板治療相關腦出血的風險較不存在腦微出血的患者高3-4倍（OR=3.400，95%CI：2.000-5.780；P=0.000）。（3）單純腦葉微出血是抗血小板治療相關腦出血的危險因素（OR=1.450，95%CI：1.150-1.840；P=0.002），提示存在大量腦葉微出血的患者進行抗血小板治療的獲益可能會被嚴重的腦葉出血風險所抵消。2018年，Lau等對兩項獨立的前瞻性隊列研究結果進行比較，一項以中國香港大學的1076例華裔急性缺血性卒中患者為主體，一項以牛津血管研究（OXVASC）中的1080例白種人急性缺血性事件患者（急性缺血性卒中508例、短暫性腦缺血發作572例）為主體，均接受相似的抗血小板治療方案（包括阿司匹林單抗和阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗）。雖然華裔患者腦微出血發生率（44.87%，450/1003）明顯高于白種人患者（15.28%，165/1080；P<0.0001），但是兩組患者腦微出血相關危險因素相似，合并后分析顯示：（1）年齡（OR=1.020，95%CI：1.000-1.030；P=0.035）和發病前即接受抗血小板治療（OR=2.770，95%CI：1.000-7.700；P=0.050）是腦出血灶數目≥5個的預測因素。（2）與不存在腦微出血患者相比，腦微出血灶數目≥5個的患者缺血性卒中復發風險增加近3倍（OR=2.750，95%CI：1.750-4.340；P<0.0001）、繼發腦出血的風險增加13倍（OR=13.350，95%CI：6.750-26.390；P<0.0001）。（3）根據發病時間進行縱向分析，在平均（43±25）個月的隨訪期內，與不存在腦微出血的患者相比，腦微出血灶數目為1-4個的患者發生腦缺血性和腦出血性事件的絕對風險（absolute risk）分別為發病1年內4.8%對1.3%、發病1-5年10.8%對2.4%；腦微出血灶數目≥5個的患者發生腦缺血性和腦出血性事件的絕對風險分別為發病1年內11.9%對3.9%、發病1-5年12.0%對11.3%，表明具有較多腦微出血灶數目（≥5個）的患者，長期接受抗血小板治療（>1年）后腦出血風險快速接近腦缺血性事件復發風險。該項研究得出重要結論：無論是華裔患者還是白種人患者，在未獲得更確切的臨床證據前，對于非心源性栓塞，綜合考慮抗血小板治療的獲益與風險比，當腦微出血灶數目<5個時，長期接受抗血小板治療是安全的；而腦微出血灶數目≥5個時，腦缺血性事件特別是短暫性腦缺血發作后第1年，應堅持抗血小板治療以預防缺血性卒中復發，此后隨著腦出血風險的增加，應酌情考慮停止抗血小板治療。
綜上所述，腦微出血作為腦小血管病的重要影像學特征，其發生率、數目和部位分布均對腦缺血性事件相關腦出血風險具有重要預測價值。腦微出血灶數目為5-10和>10個，以及嚴格局限于腦葉的微出血是缺血性卒中急性期治療和二級預防中進行風險分層和治療決策的重要參考指標。
中國現代神經疾病雜志 2019年9月第19卷第9期
作者：卓杰（天津市環湖醫院神經外科 天津市腦血管與神經變性重點實驗室）
