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【拔絲學堂】22:腦,信息和行為
【拔絲學堂】22:腦,信息和行為
羅新
昨天
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北大84級微信群的“拔絲學堂”,這一次是由生物系組成了豪華講師團。莊曉曦、馬明紅和鄭劼三位84生物系的校友,目前都是美國知名大學里的神經學終身教授。他們雖然分處美國不同的城市,但是通過網絡共同備課幾個月,反復修改磨合,終于形成了這個全面、嚴謹、深入淺出的講座。現分享給大家。

大家好。非常感謝羅新同學組織這樣一個平臺讓同學們互相交流學習。我們從其他同學的講座學到很多。不少同學對腦感興趣,所以我們今天的講座要講 “腦,信息和行為”。

考慮到大部分同學不是做神經科學的,所以我們花了不少時間寫初稿和修改。希望有點深度,但又不難懂。因為不斷增加內容,最后幾乎成了專為84同學寫的神經科學入門“書”。

初稿是用英文寫的。因為寫初稿花了太多時間,來不及翻譯, 找了宋青同學求救。他的學生們很快完成了翻譯,讓我們的講座可以準時進行,所以非常感謝他和他的學生們。中文的一些專業用語翻譯可能還有不精確的地方。希望有些同學可以幫助指正。我們也會把英文稿附上。

我們的講座基本上圍繞一個主題:腦和行為如何幫我們適應環境。神經細胞和腦中的信息處理如何達到這個目的。神經系統的疾病那部分我們只能簡單講一下。建議醫預班同學開專題講座。比如馮雷同學的中風講座異常精彩,遠遠超過電視上的任何保健節目。非常希望聽到更多類似的講座。

我們3人是北大84生物物理和生理專業的同班同學。30多年后的今天能一起來做這個講座非常難得和有意義,對我們自己也是個互相學習的好機會。我們全班20位同學中有4位在研究神經科學。馬明紅在賓夕法尼亞大學神經科學系任終身教授,鄭劼在加利福尼亞大學戴維斯分校生理及膜生物學系任終身教授, 莊曉曦在芝加哥大學神經生物學系任終身教授。另外還有朱俊同學在弗吉尼亞大學藥理系任終身教授。朱俊因為有其它事不能參加今天的講座。朱俊是研究神經突觸功能的專家。另外84醫預的李沉簡同學是做神經退行性病變的專家。84細胞遺傳的王紅兵同學是做學習記憶的專家。在很多方面他們幾位會比我們三人知道得更多。

現在我們就開始我們的講座 “腦,信息和行為”。能夠和昔日同班同學從費城,芝加哥,戴維斯三個地方同時合作開課;昔日同窗們已經遍布亞,美,歐,澳洲各地, 但可以同時聽課和問答,這真是很神奇和令人振奮的事!


第一部分) 在適應性行為中,神經系統如何應對計算層面的挑戰。

在談論腦之前,讓我們首先考慮一個單細胞生物, 比如細菌。當然它沒有神經系統, 也沒有我們稱之為視覺的感覺,但它可以感知光線。 盡管它沒有觸覺或聽覺,但它可以感知機械力。 而且最重要的是,盡管它沒有嗅覺或味覺,但它可以感知其環境中的化學物質。

當細菌表面的感應蛋白接觸到環境中的營養物質時,它們就會激活細菌細胞內的信號通路。一系列的生化反應最終導致細菌表面鞭毛中運動蛋白的運動,從而控制細菌的運動。細菌不僅可以向營養物質游去,也可以遠離有害的化學物質,它甚至可以比較環境中營養物質的濃度,從較低濃度的營養物質游向較高濃度的營養物質(化學梯度趨化性)。通過時間來感測和確定其狀況是否正在改善。 因此,即使細菌也具有“記憶力”并可以做出“決策”。細菌的適應性行為是令人驚訝的 -- 這里的“適應性”是指這種行為增加了生存和繁殖的機會。

現在讓我們想想那些有上萬億細胞的生物,它們的體積要大得多,它們的適應行為也要復雜得多。人體有很多器官、組織類型和細胞類型; 每一個都執行特定的功能。例如,人類有專門的視覺、聽覺、嗅覺、味覺和軀體感覺系統。

不同細胞間的通訊和協同工作是首要的挑戰。來自不同細胞和不同感官的信息必須經過處理和整合。在運動控制中,不同的肌肉必須按照特定的順序(運動程序)進行協調,以應對快速變化的環境。

在協調和整合方面,有一個中央控制系統至少在一定程度上滿足了這一挑戰。這就是神經系統。神經系統接收所有的感覺輸入,發出所有的運動輸出,最重要的是在輸入和輸出之間進行所有的計算 (感覺運動整合)。

對于細胞、器官和系統之間的通信,另一個挑戰是規模和速度。人體是由細胞構成的,與人體相比,細胞很小。一個典型的細胞只有 5-20 微米大。來自感覺器官(比如腳趾上的皮膚)的信息是如何傳遞到腦,然后腦的運動控制信息又如何傳遞到肌肉?而且動作要快(想象你的腳趾著火了)。神經元至少有兩個獨特的特征來應對這一挑戰,神經元是一種特殊類型的細胞,是神經系統的基本構件。

特征 1:雖然神經元的胞體不大,約 10-20 微米,但它們可以發出很細很長的軸突(圖 1-1 和 2-1)。例如,控制腳趾的脊髓運動神經元的軸突可以超過 1 米長。

特征 2:在神經元和軸突內,信息通過電信號傳遞。雖然這些信號的傳播速度不如電磁場,但它們仍能以 1 ~ 120m /s 的速度傳播 (和軸突直徑和包裹軸突的髓鞘厚薄有關)。
現在我們可以來先看看最簡單的感覺運動整合:反射(圖 1-2)。在反射中,運動神經元幾乎是由感覺神經元直接控制的;它只涉及少數神經元。它通常不經過腦;它只穿過脊髓。它是與生俱來的,不需要學習。它也不需要注意;你可以自動完成。

一些復雜的動作也是與生俱來的,比如哭泣。它不需要學習;你可以在不注意的情況下自動完成。另一種不需要注意就能自動完成的動作是習慣。然而,習慣是需要學習的。在習慣形成之前,你必須花很多精力在你正在做的事情上,比如駕駛、騎單車、彈鋼琴、打網球等。然而,一旦習慣形成,你就可以不用太多注意力來完成動作。習慣對我們來說非常重要。它們使我們在某些復雜的動作上非常熟練,使我們的反應更快,并釋放腦有限的在線計算能力。然而,習慣也有不好的一面,他們不靈活。想象一下,一位有經驗的大陸司機現在在香港開著車左側行駛。想想“壞習慣”。

在我們的日常生活中,我們的行為是簡單的反射、天生的固定模式的行為(可以很復雜)、習得的習慣,和有目的行為的混合體。有目的行為很靈活,是習慣的反面。需要時間和計算能力來評估不同的選擇,并做出決策,有時甚至制定長期計劃。例如,如果你是一個非常饑餓的獵人,你必須在追逐獵物之前計算你成功的機會。如果你失敗了,你將浪費你寶貴的剩余精力。如果您是饑餓的覓食者,則必須決定是要去附近的一塊地收集少量水果(可以確保收獲),還是要走很遠的路去尋找可能存在的一大片水果地(但不確定), 后者會占用更多的能源和時間,還有被獵捕的風險。在大多數情況下,我們的腦計算每個選項的預測值(包括成功的可能性和潛在的風險),并選擇期望值最高的選項。
另一種情況是現在的期望值很高,但未來的期望值會高很多。你會選擇哪一個?能夠容忍延遲的滿足通常被認為是事業成功的重要因素。所有這些決策都需要大量的計算和對未來的預測。根據以往的知識(記憶),當前的外部環境條件和你的內部狀態(如饑餓與否,特定的營養需求等)。

這些決策和行為甚至會受到情緒的影響。情緒會影響你的判斷力, 但情緒也帶來好處包括勇氣和能量。

除了協調不同的肌肉,腦還控制著心臟、肺、血管、激素分泌等。這些是不受意識控制的運動功能,但它們可以提高或降低我們的能量輸出。

以上討論的這些靈活的決策和行為遠遠超出了人工智能的能力。那么腦如何解決這一復雜問題?

我們必須從腦的基本單位:神經元內的信息處理開始。

第二至第五部分的某些部分可能包含太多細節。你可以跳過你不感興趣的部分,因為每個部分都是相對獨立的。

第二部分) 神經系統的物理構建和信息傳遞。

就像計算機一樣,腦接收輸入并發送輸出。也像計算機一樣,腦是由眾多的單元以復雜的模式連接在一起。與計算機不同的是,腦的基本單元是神經元,而神經元是通過突觸連接在一起。

一個典型的神經元(見圖 2-1)具有 1)一個胞體(神經元的身體),2)一個長軸突,該軸突將來自胞體的信號發送到軸突末梢并通過突觸傳遞給下一個神經元。 3)許多樹突,這些樹枝狀結構通過突觸從許多其它神經元軸突末梢接收信號。通常每個神經元從成百上千個其它神經元接收信號;每個神經元會向一個或者幾個其它神經元發送信號(在后面這種情況下,軸突會形成分支)。
在一個神經元上,信號通常依次從樹突棘傳輸到樹突,胞體,軸突并最終傳遞到軸突末梢。這些是電信號。那電是從哪里來的呢?電流是由“離子通道”產生的。就像在傳統的人造電子設備中使用的晶體管一樣,神經元中的離子通道會產生瞬態(毫秒級)和微小(幅度為 10-12安培)的電流。離子通道是神經元(以及我們體內所有其它細胞!)表面膜中的一種蛋白質。它們形成可以打開和關閉的親水性孔道。當離子通道打開時,這些親水性孔道跨過脂質、不導電的細胞膜連接細胞的內部和外部,讓離子(電荷載體)可以跨膜移動。離子運動會產生電流,用來支持我們腦中的計算和通訊操作(以及許多其它事情,例如肌肉收縮、胰島素釋放和受精)。

計算機的基本操作是通過電脈沖實現的。神經元(和腦)也是如此。在神經元中產生一個簡單的電脈沖需要三種類型的離子通道:第一種將神經元的細胞膜保持在基線水平(典型的靜止膜電位約為-70 mV),另一種引起去極化,第三種引起復極化。第一種離子通道起支持作用,并始終保持打開狀態。第二種和第三種離子通道動態地打開和關閉(個體隨機但總體遵循精確的時間順序)。之所以它們的開放會分別導致去極化或復極化,是因為它們可以選擇性地讓不同的離子通過—去極化的通道傳導鈉離子(Na ),而超極化的通道傳導鉀離子(K )。在馮博士精彩的中風介紹中,他已經提到了 Na 和 K 的分布不同。神經元內部的 K 較高;外部(相當于血液)的 Na 高。Na 進入神經元會引起去極化,而 K 離開神經元會引起復極化。
Alan Hodgkin 和 Andrew Huxley 在五十年代證明,這三種離子通道的組合足以產生類似于直接從神經元上記錄到的電脈沖,也就是“動作電位”(圖 2-2)。他們構建的簡單系統(模型)可以用電路表示(圖 2-2),其行為可以由計算機模擬。當時,H&H 只有一臺手動計算機。他們花了幾天時間才產生了讓他們聞名于世的“動作電位”。如今,一臺電子計算機可以在一瞬間完成此任務。(感興趣的同學可以在線搜索”action potential simulation”找到多種免費程序。)

H&H 的工作很了不起,因為在 1950 年代,還沒有人看到過離子通道或者證明離子通道的存在。他們在 1963 年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎,以表彰他們的杰出貢獻。Erwin Neher 和 Bert Sakmann隨后直接從單個離子通道記錄了 10-12安培量級的電流(圖 2-3)。 他們在 1991 年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。Rod MacKinnon 解析了 K 通道的原子分辨率結構,從中我們可以看到為什么它僅傳導 K 而不傳導 Na(圖 2-4)。他在 2003 年獲得了諾貝爾化學獎。和生物醫學研究的其它領域一樣,我們對神經信號的理解在以驚人的速度發展,而且步伐越來越快!
上面的討論集中在神經元內通過電信號的信息傳輸。神經元之間通過突觸相連(圖 2-5)。在兩個神經元之間和突觸內,信號從第一個神經元(突觸前神經元)的軸突末端傳輸到第二個神經元(突觸后神經元)的樹突棘。這通常以稱為神經遞質的化學物質來實現:神經遞質由突觸前神經元的軸突末端釋放,并由位于突觸后神經元的樹突棘上的神經遞質受體接收。

由于突觸前神經元釋放的神經遞質和突觸后細胞表達受體的不同,突觸前神經元的電信號可以興奮或抑制其突觸后細胞,分別導致細胞膜去極化或超極化(換句話說,使突觸后細胞更容易或更難產生動作電位)。
中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質是谷氨酸(Glu)。釋放谷氨酸的神經元被稱為谷氨酸能神經元,包括許多遠距離投射神經元(例如皮層和丘腦中的神經元;見下文)。谷氨酸的受體(如 AMPA 和 NMDA)有一些是快速的配體門控陽離子通道—谷氨酸與它們的結合導致 Na 和 Ca2 流入細胞使膜去極化。其他谷氨酸受體是 G 蛋白偶聯受體(GPCR)。谷氨酸與它們的結合會激活特異的第二信使信號傳導,間接影響離子通道或者誘發其它功能(例如基因表達)。這些 GPCR 受體的功能表現相對于谷氨酸配體門控離子通道要來的緩慢。

主要的抑制性神經遞質是 GABA。GABA 能神經元包括每個腦區域的局部中間神經元和某些腦區域的投影神經元(例如小腦和基底神經節;見下文)。有一些 GABA 受體是配體門控 Cl通道(稱做 GABAA受體—GABA 的結合會導致 Cl電流,通常使細胞膜超極化;快速反應)。其它的 GABA 受體是 GPCR(稱做 GABAB受體;反應較慢)。
一些神經遞質(如多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素)有時被稱為神經調質,因為它們幾乎只激活GPCRs。這種功能通常被稱為神經調節,而不是神經傳遞。通過 GPCRs 的神經調節不會引起直接的興奮或抑制,而是調控神經傳遞。神經調節的一個重要性在于,神經調質(如五羥色胺)可以將其信號從一個地方發送到幾乎整個腦,從而根據五羥色胺神經元的“狀態”(如睡眠清醒饑餓緊張情緒)來調節整個腦的信息處理。有許多神經元可以釋放多種神經遞質(谷氨酸或 GABA 與神經肽,多巴胺等)。突觸后神經元將得到的所有突觸輸入在空間和時間上加和,從而決定其在任何給定時間的放電模式。

神經元之間的化學信號通訊比較慢,需要幾個毫秒。化學突觸極大地減慢了腦和整個身體的信息傳輸速度。因此,反射反應通常只涉及很少的神經元和突觸,以免過多降低信息傳輸的速度。在某些特殊但非常罕見的情況下,電突觸而不是化學突觸的使用會確保快速的信號傳遞。

有趣的是,我們積累的有關離子通道和神經遞質的許多知識都受益于植物或動物產生的神經毒素或精神活性藥物。例如,河豚魚攜帶的河豚毒素會阻斷產生動作電位的 Na 通道。煙草中的尼古丁會激活腦中一種重要的神經遞質受體。植物和動物在進化中產生特異的化學物質來抵御捕食者或吸引它們的朋友。

需要強調的是,神經元不僅僅是簡單地傳遞信息。相反地,因為每個神經元都可以從成百上千個其它神經元中接收突觸輸入,這些信息必須被整合。與此類似地,突觸也不僅僅中繼信息。突觸是信息集成和調制的最重要部位。比如,一個輸入可以影響另一輸入。上面提到,這通常稱為神經調節。因此,每個突觸本身非常復雜。突觸具有一定程度的自主權,也就是說,同一神經元上不同突觸的行為表現可以不同。

突觸的另一個非常重要的特性是突觸強度可以隨著神經元活動相應變化(參見第三部分關于記憶的討論)。這是學習的最重要機制,即每一次經歷會使相同的輸入導致不同的輸出。盡管每個突觸必須是可塑性的,但也必須相對穩定。否則,記憶將無法存儲。

概括一下,在微觀水平上,來自一個神經元的信息通過化學信號在突觸處被傳遞到另一神經元。在神經元內,信息通過電信號從突觸后的樹突棘傳輸到樹突,胞體,軸突和軸突末端。神經元及其軸突和樹突形成一個非常復雜的網絡。每個神經元通常都有一棵樹狀結構以收集從成百上千的其它神經元傳來的信號,并通常會通過其長軸突將信號發送到另一個或幾個神經元。

有人會說,如果一個神經元可以簡化為一個簡單的電子電路,那么人們就應該能夠通過集成放大做出電子腦。盡管這樣的嘗試取得了一些成功,但目前我們還沒有看到一個計算機能像人類這樣思考,記憶(和遺忘)或者從事其它人類的事情。這其中的挑戰有多方面。

第一個困難與規模有關。雖然我們可以做出一個小型神經網絡來執行某些特定任務,但是要模擬一個包含 1000 億個神經元的腦,每個神經元都與數千個其它神經元連接,這并不是一件容易的事。到了一定層次,量變將導致質變。

第二個必須面對的困難是腦的巨大復雜性。與用晶體管等標準化元件制造的人造電子設備不同,神經元的形狀,大小,連接以及離子通道的集合都不同。而且,所有這些屬性都在從毫秒到生命尺度的時間范圍內動態變化。上面提到的突觸強度的動態變化就是一個例子。

第三個困難是我們對腦及其組成部分的了解還很有限。就拿離子通道來說。本來我們以為人類基因組計劃的國際合作已經給了我們人類生命(生物性部分)的基因藍圖。然而,就在去年介導酸味覺的離子通道才剛剛被發現!這一新發現把我們已知的編碼離子通道的 100 多種人類基因又增加了。基因編碼的蛋白質又可以以混合匹配的方式組合在一起組裝成各種離子通道,因此我們體內離子通道的種類是非常多的。對其中許多通道我們仍然知之甚少。即使是要理解神經元這樣的可興奮細胞中這些構成要素,還有很多工作需要做。

第四,化學突觸及其可塑性是另一個巨大的挑戰。如上所述,神經遞質有多種類型(小分子與肽),每種遞質有多種受體(配體門控離子通道或 GPCR)。腦還包含釋放各種神經調質的神經元(例如乙酰膽堿,5-羥色胺,多巴胺,組胺,去甲腎上腺素等)。這些神經元通常聚集在特定區域,但廣泛投射到許多腦區域,因此會影響全腦的神經活動(警覺,注意力等)。單個神經元通過突觸收到數百至數千個輸入,而每個突觸的功效和強度可以隨著內部和外部狀態以及先前的經驗被調節。即使是單個神經元的精確建模也會是艱巨的任務!

還有關于完全理解腦的最終目標是否可以實現的哲學爭論。我們能相信腦可以了解自身嗎?有人會說,一定有一些基本原理來支配腦的運作,而其余的都是瑣碎的細節。的確,還原論方法已經在生物學的每個分支中占據了主導地位,并且取得了驚人的成功。我們在這里的許多討論都歸功于還原方法的發現。但是,這種方法能否最終解決“生命是什么”,“意識是什么”等最根本的問題呢?畢竟,我們是在依靠我們的腦和我們的感官來設法弄清這一切。

拋開哲學上的思考,人類生活質量的顯著提高與生物醫學研究的進步是密不可分的,而生物醫學研究正在迅速發展。我們至少開始了解腦的許多重要組成部分及其運作方式。例如,從馮醫生的講座我們已經聽到,我們現在可以更好地管理中風的風險,以及在中風一旦發生時如何治療和應對。許多疾病或癥狀都是由離子通道病變或缺陷引起的,例如癲癇,疼痛和某些心臟病。有許多針對特定離子通道的有效西方/現代藥物,為我們應對這些和其它疾病的能力帶來了奇跡。通過基于神經遞質的療法也可以有效控制疾病。中藥中的某些成分在某些情況下可能也是這樣表現出療效的。我們可以確信,隨著神經科學研究的進展,更好的治療方案方法將伴隨著我們年齡的增長變成可能。

在這一部分中,我們強調了神經系統同時使用了電信號(如動作電位脈沖頻率)和化學信號(如神經遞質的類型)。雖然這兩種模式是腦將信息從一個地方發送到另一個地方必需的,但信息的確切內容并沒有全部編碼在電或化學信號中。信息的確切內容主要基于解剖編碼,即腦的不同部位以及它們與身體的不同部分是如何連接的。如果神經元位于不同的腦區域或以不同的方式連接,那么即使它們在細胞水平上以相似的電和化學信號傳遞信息,它們也可以具有完全不同的功能。這將是第三部分的主題。

第三部分)腦區域和通路的分工和功能定位。

對不斷變化的世界作出適當的評估和反應對任何生物的生存都是至關重要的。簡單地說,腦只做一件事,而且做得很好:它接收感官輸入并輸出運動指令。在這個過程中,腦會考慮外部和內部的狀態以及之前的經驗。

人類腦的主要部分。

幾個世紀以來,人們(從顱骨學家到神經科學家)一直致力于找出腦不同部位的功能。

就目前所知,腦可以根據功能,解剖定位,分子和細胞特性,以及和其他腦區的鏈接分為數百個不同的區域。圖 3-1 顯示了簡化的大腦皮層的功能劃分。有專門的區域用于接收感覺輸入(初級視覺,聽覺,嗅覺,味覺和軀體感覺皮層以及其他更高級的整合區域)并輸出運動指令(初級運動皮層和更高級的運動相關區域)。在中風患者中(請參閱馮醫生的演講),神經科醫生通常可以根據特定的功能喪失來判斷腦或脊髓中的哪些
血管受阻或出血。腦的驚人之處在于這些不同的功能區域相互連接,從而允許以并行和分布式方式進行信息處理。 (這類似于互聯網:如果您想想過去 20 年中是什么使我們的生活發生了巨大變化,那不僅是因為單個設備(計算機或手機)變得更加強大,而且還因為這些設備都能互相連接)。
彭菲爾德感覺和運動 homunculus(“小人兒”)

懷爾德·彭菲爾德(Wilder Penfield)博士和他的同事們是最早提出用 homunculus 的概念定位和區分感覺和運動皮層功能的神經科學家。 在進行開顱手術的病人的腦中,他們電刺激感覺和運動皮層的不同區域看病人身體哪部分受影響,繪制了體位的感覺和運動功能(圖 3-2)。 現代非侵入性方法(例如功能性 MRI)可繪制正常受試者的腦功能圖。 請注意,腦的代表區域與身體部位的大小不成比例。 例如,與軀干和手臂相比,手指具有更大的代表區域,這對應于高密度的感覺受體和高靈敏度。
感官系統

所有物種都進化了用于檢測各種信號的“設備”,這些信號提示食物,配偶和危險等。這些設備可以像單細胞生物中的跨膜分子一樣簡單,也可以像多細胞動物中的感覺器官一樣復雜。人類使用眼睛,耳朵,鼻子,舌頭和皮膚/肌肉/關節向腦發出有關光線,聲音/平衡,氣味,味道和軀體感覺的信息。所有的感覺系統都采用類似的設計,每個外周感覺器官檢測到的信息都通過專用的神經通路傳輸到初級感覺皮層。例如,視網膜中感光細胞所檢測到的信息通過四個突觸被帶到初級視覺皮層:感光細胞,雙極細胞, 神經節細胞(前兩個突觸在視網膜內;神經節細胞的軸突形成視神經),然后到達丘腦中的中繼站 (外側膝狀核;Lateral geniculate nucleus),再到初級視覺皮層(圖 3-3)。(這些具體的解剖名詞并不重要)。
同樣聽覺系統通過一對顱神經(人有 12 對顱神經分別提供不同的感覺和/或運動功能)將聲音信息從耳朵(毛細胞檢測聲音)傳遞到腦干,然后到達丘腦中繼站 (中側膝狀核), 再到達初級聽覺皮層。味覺系統通過幾個顱神經將味覺信息傳送到腦干,然后到達丘腦中繼站,再到達初級味覺皮層。嗅覺系統將氣味信息從鼻子傳到嗅球,然后傳到嗅皮層。

最復雜的要數軀體感覺。這些信息通過兩個不同的三個突觸的通路從皮膚/肌肉/關節到達初級感覺皮層讓我們來感知觸覺/本體感覺/振動和溫度/疼痛/瘙癢(圖 3-4)。當軀體感覺刺激過強并引起組織損傷時,疼痛是一種特殊的感覺。由于政府對針灸的興趣,疼痛研究在1970年代在中國尤為流行。當時大多數研究實驗室都關閉了,這在某種程度上保留了中國的神經生理學研究。

我們想強調一下感覺系統的幾個特點。

(1)雖然不同的通路向腦傳遞不同的感覺信息,但這些信息在腦中是被整合在一起的,特別是在高級皮層區域。例如,當談到吃時,人們關注色、香,味、和溫度/口感——腦同時整合視覺、嗅覺、味覺和體感輸入。您可以添加音樂(聽覺系統)來增強您的體驗!

(2)這些通路并不是簡單地將感覺信息傳遞給腦。在這些路徑上的每一個突觸,信號都根據腦的狀態(如警覺性和注意力)和之前的經驗(這個信號是正面的還是負面的效應)進行高度調制。在某種程度上,腦不斷地“篩選”和“選擇”最重要的感覺線索。學習和記憶在感知中起著至關重要的作用——想想看,你能多么容易地從遠處一眼就認出一位親密的朋友或家人。

(3)我們的感覺器官不是外界的被動接收器。 相反,對環境的評估通常涉及通過運動進行主動采樣和探索。 例如,吸氣是將氣味分子帶入鼻子的主動過程,眼睛快速掃視可以將最重要的物體主動定位到視覺分辨力最高的視網膜部分。 在體感系統中,通常通過移動指尖來主動探索物體表面來實現感知。

(4)一般來說,外部刺激的主動采樣是感覺和知覺必不可少的組成部分。在感覺系統中,信息流通常是自下而上的遞進的分層感覺通路(外周的感覺器官à丘腦à感覺皮層);每往上一個層次,信息再加工會產生更抽象的信息。例如,視網膜具有有關各個點,光強度,點的顏色和運動方向的信息。丘腦對雙眼信息以及直線的方向等進行編碼。視覺皮層對角度,形狀等進行編碼。高級視覺皮層對三維物體和物體的運動進行編碼。更高級的視覺皮層也會編碼有關物體類別等的信息。腦提取抽象的感官信息的能力是驚人的。考慮一下我們在一個視野中從數百個其他字母和字符中快速檢測一個漢字的能力。或考慮一下移動物體,從不同的角度和不同的距離看,雖然視網膜和腦中不同的細胞被激活或抑制,我們都可以認出是同一個物體。

運動系統

(1) 與感覺系統相比,運動系統中的信息流主要是自上而下的等級系統:“前運動皮層 à 運動皮層 à 脊髓 à 肌肉”。 在每個階段由抽象的信息變為更具體的信息。 前運動皮層編碼運動程序和目標。 前運動皮層對于內源性產生的運動特別重要。 運動程序以抽象的形式表示,而不是特定的關節或肌肉。例如,如果你已經學會了用兩只手在大電腦鍵盤上打字,你會發現這技能可以轉化為只用兩個拇指在小手機上打字。 初級運動皮質與感覺輸入密切相連,它編碼關節角度和肌肉群活動。 例如,你的手在到達目標時的運動方向,就是通過一群初級運動皮質中細胞的活動共同編碼的。

這些研究在腦機接口的應用(例如用意念直接控制假肢的運動)中很重要。 脊髓中的運動神經元直接接受感覺輸入,并直接控制個別肌肉。 圖 3-5 示出這種下行運動通路。 圖 1-2 顯示了在膝反射中脊髓運動神經元如何控制肌肉。 與脊髓中的運動神經元相似,腦干中的運動神經元主要控制頭部和頸部的肌肉。

(2) 這種遞進的分層系統的一個重要優點是,脊髓(或腦干)中的各種反射回路和節律運動回路可以簡化運動皮層的計算。 通過選擇脊髓(或腦干)中個別回路和抑制其他回路,運動皮層的神經元可以讓低級水平的運動細節由感覺輸入直接來控制,而無需重復脊髓(或腦干)回路所執行的那些計算。

(3) 如上圖 3-2 所示,初級運動皮層的一個重要特征是:不同的身體部位由不同的運動皮層區域代表。有精細運動的身體部分(如手指)占據更多的運動皮層。

(4) 除了肢體運動外,軀干姿勢也由運動系統控制(但使用不同的下行運動通路)。 圖 3-5 所示的外側錐體束是肢體運動控制的主要通路,而腹側錐體束是軀干姿勢控制的主要通路。

(5) 與反射相比,大部分運動具有高度的靈活性和適應性。通過反復練習,速度和準確性得到提高。 這種適應性反映了一種優化過程。在該過程中,訓練可強化某些神經回路并減弱別的神經回路。 這個機制是運動系統中突觸強度的變化。 另外,小腦和基底神經節在運動學習中起特殊作用。下面我們討論這個問題。

小腦和監督式學習

小腦位于主要的 “前運動皮層 ? 運動皮層 ? 脊髓 ? 肌肉”下行運動傳導通路之外。小腦接收來自大腦皮層預期運動的信號;也接收從軀體實際運動來的信息輸入。這種安排使小腦能夠立即將預期的運動與實際的運動進行比較并減少差異。因此,小腦對監督式學習和實時糾正運動錯誤非常重要。小腦功能受損會影響平衡和動作的精確度(例如共濟失調癥)。然而,小腦并不是生存所必需的。

小腦之所以引起神經科學家的強烈興趣,部分原因在于其優美的解剖結構和監督式學習的特殊計算性能。圖3-6展示小腦內不同神經元的組織結構。浦肯野細胞是小腦唯一的輸出,用于運動糾錯。攀援纖維攜帶關于實際運動的信息。每個浦肯野細胞只接收一個攀援纖維輸入。 浦肯野細胞的第二種主要輸入是平行纖維,它們攜帶有關預期運動的信息。 每個浦肯野細胞接受數千個平行纖維的輸入。 攀爬纖維的信息調節平行纖維到浦肯野細胞突觸的強度,因此可實時糾正預期運動中的錯誤。


基底神經節與強化學習


與小腦一樣,基底神經節(BG)位于主要的 “前運動皮層 ? 運動皮層 ? 脊髓 ? 肌肉”下行運動傳導通路之外。 BG通過形成“皮質—BG—丘腦—皮質”反饋回路, 并通過強化學習,來調節皮質活動強度,從而選擇適當的運動,抑制不適當的運動。


強化學習依賴于特殊的神經遞質多巴胺。 多巴胺調節紋狀體 (BG的一部分) 神經元的活動強度和調節皮質神經元到紋狀體神經元之間的突觸(皮質-紋狀體突觸)的強度。 這里有一個簡單的方法來理解強化學習: 如果你在一個特定的環境下做一些事情,并且得到意想不到的獎勵,那么多巴胺的釋放就會增加,做這種事情的運動機能就會得到強化,你將來會做更多同樣的事情。 如果重復多次,這些行為甚至可以成為習慣。 習慣對于解放腦有限的在線計算能力很重要。相反,如果你在一個特定的環境下做了某件事而沒有得到預期的獎勵,那么多巴胺的釋放就會減少,做這種事情的運動機能就會得到弱化和抑制。


帕金森病(PD)是由中腦黑質多巴胺神經元死亡引起的。 如果沒有多巴胺,幾乎所有的運動都會受到過度抑制。 病人在運動啟動時特別困難。 帕金森病患者還會有靜息性震顫,這被認為是由于上述反饋回路中有震蕩(在多巴胺調節不足的情況下)所引起的。 與帕金森病不同,亨廷頓病(HD,也稱為亨廷頓舞蹈病)是由紋狀體神經元死亡引起的。亨廷頓病患者會出現抽搐、隨機和無法控制的運動,進一步表明紋狀體在抑制不適當的運動方面非常重要。


從計算的觀點來看,多巴胺代表“預測錯誤”。 當回報超出你的預期(正的“預測錯誤”) ,那么更多的多巴胺會被釋放,神經網絡會得到調整來增加對未來回報的預測。 當回報低于你的預期(負的“預測錯誤”)時,那么多巴胺釋放會被抑制, 神經網絡會得到調整來減少對未來回報的預測。


強化學習的另一個重要特征是“探索未知”和“利用已知”之間的矛盾和平衡。 “利用已知”可以確保你所學到的東西被用來提高你的績效。 “探索未知”可以確保你總能發現新的機會,并最大化你的回報。 不同的基因遺傳可能使一些人更偏向于探索未知,而另一些人則更傾向于利用已知


多巴胺、腹側基底神經節回路、獎賞與動機


“皮質—BG—丘腦—皮質”反饋回路不僅在運動功能中很重要,而且在動機和情緒方面也很重要。有幾條并行的BG反饋回路執行類似的計算,然而它們有不同的功能。 不同功能取決于它們連接到哪個皮質區域。 我們上面討論的BG反饋回路屬于背側回路,與運動皮層相連,在運動學習中很重要。


另一個BG反饋回路屬于腹側回路,它連接到和處理價值和情緒等有關的皮層區域。 因此,腹側回路對動機和情緒很重要。這里有一個簡單的方法來理解BG腹側回路,強化學習和動機:如果你在特定的環境下做了一些事并得到意想不到的獎勵(正的“預測錯誤”),那么多巴胺的釋放就會增加,你將來就會有更多的動力去做同樣的事。 相反,如果你做了一些事情而沒有得到預期的獎勵(負的“預測錯誤”),那么你在將來就不會有動力去做同樣的事情。


如果你做的任何事情都不會帶來預期的獎勵或消除緊張壓力源,那么你可能就不會有動力去做任何事情(所謂的習得性無助)。 所以太多負的“預測錯誤”信號(不論是基因或環境因素)被認為是抑郁癥的一種機制(只是眾多抑郁癥理論中的一種)。


解剖學上,腹側回路的BG部分為腹側紋狀體,與上述背側回路的背側紋狀體不同。背側紋狀體受黑質多巴胺輸入的調節,腹側紋狀體受蔡氏腹側被蓋區(VTA)多巴胺輸入的調節。VTA和黑質都位于中腦。 VTA是以蔡翹的名字命名的,因為它是由蔡翹在芝加哥大學上學時發現的(發表于1925年)。蔡先生1924年在芝加哥大學獲得心理學博士學位。發現VTA是他主課題外的一個小項目。


VTA多巴胺神經元?腹側紋狀體通路是“獎賞中心”的一部分。 獎賞中心是通過腦自我刺激研究發現的。在這些研究中,將電極置于大鼠的腦中,并訓練大鼠按壓杠桿以接收自我刺激。 腦的某些部位,包括腹側紋狀體通路,被稱為獎賞中心,因為大鼠特別喜歡自我刺激這些腦區域。 它們甚至可以不吃不喝,自我刺激獎賞中心直到餓死。這是一個典型的成癮例子, 即獎賞中心的非自然激活可以綁架獎賞中心的正常功能(正常功能是強化適應性行為)。有趣的是,所有成癮藥物,無論是直接還是間接,都會激活VTA?腹側紋狀體獎賞通路。例如,可卡因阻止已釋放的多巴胺的清除,從而使更多的多巴胺留在突觸中。有趣的是,就像獎賞中心自我腦刺激一樣,動物也可以被訓練成自己給自己注射可卡因(或其他成癮藥)。

維持內環境穩定 (我們給它個新名叫“維穩”)

上面討論的那種動機通常稱為“激勵動機”,因為它是通過強化學習獲得的動機。激勵動機不同于“維穩動機”。“維穩動機”是由內環境不平衡引起的,因為你必須去做一些事情來解決這種不平衡(例如,饑餓使你有進食的動機;缺乏睡眠使你有動機去休息;寒冷使你有動機穿上衣服等)。下丘腦(在丘腦下面)能感知到我們的內環境,用“維穩動機”來解決內環境不平衡(圖3-8)。下丘腦的不同區域感覺到我們的體溫、能量平衡等;它控制體溫、進食(因此肥胖常常是腦子的問題)、晝夜節律、應激、繁殖等。下丘腦與上述腹側紋狀體密切相連。

下丘腦也通過其對垂體的投射來控制許多內分泌功能。因此,許多激素(例如應激激素、性激素、生長激素等)由下丘腦控制。內分泌系統不是神經系統的一部分但它在很大程度上受神經系統調控,而且對我們的內環境穩定很重要。


神經系統的另類運動系統是植物性神經系統,它控制內環境穩態。之所以叫植物性神經系統,是因為我們對它不能用意念控制(但有些人聲稱他們可以通過練習冥想或“氣”來控制)。我們前面討論的運動系統控制骨骼肌,而植物性神經系統控制心肌和平滑肌。平滑肌控制內臟器官的運動,血管擴張收縮、排汗、激素分泌等。植物性神經系統分為兩部分。交感神經部分通常為“逃跑或戰斗”做準備(但并非總是如此)。它可以增加心率,呼吸,分泌腎上腺素;擴張骨骼肌血管;能抑制胃和腸道的活動。副交感神經部分則相反,它通常促進“休息和消化”(但并非總是如此)。


睡眠是一種特殊類型的內環境不平衡。 睡眠是由晝夜節律生物鐘和內環境不平衡同時控制的。天晚了會讓你想睡覺(生物鐘)。但如果你醒得太久,即使是白天你也會想睡覺(內環境不平衡)。


總之, 神經系統通過運動系統(例如多穿些衣服保暖),植物性神經系統(例如血管收縮以防止失熱)及其對內分泌系統的控制(例如促進甲狀腺激素的分泌以增加身體產熱)來維持相對穩定的內部環境。

情緒是適應性的反應,是交流,是有意識的情感


現在讓我們再回到外部環境。以上關于獎勵的討論主要集中在欲望性學習。對于厭惡性學習和行為如何呢?對厭惡性學習和行為最重要的腦區域是杏仁核,杏仁核與腹側紋狀體緊密相連。動物厭惡性學習的一個例子是“恐懼條件反射”:如果一只老鼠每次聽到一個音調就會受到電擊,那么下一次,光這個音調就會使老鼠凍結(一種厭惡性的反應)。在人類中,“創傷后應激障礙”被認為是由于恐懼條件反射泛化而引起的,因為某種稍有點類似的刺激也會引起病人的恐懼條件反射。 “一般性焦慮”則被認為是由對周圍環境引起的恐懼條件反射的泛化引起的。


欲望性學習和厭惡性學習及行為是我們情緒反應的重要部分。情緒反應對我們的生存至關重要。例如,嬰兒為了得到他們所需要的照顧而哭泣。當我們面臨危險時,我們會拿出所有力量來反擊或逃跑。我們前面討論過的運動系統,植物性神經系統和內分泌系統都是情緒反應的重要組成部分。 植物性神經系統和內分泌系統是引起生理反應的重要因素(例如心跳加快)。事實上,情緒的一個重要組成部分是我們主觀意識到這些生理反應(例如心跳加速)。有許多實驗數據表明,純粹的認知評估而沒有生理反應是不足以引起強烈情緒反應的。


情緒反應不僅給我們勇氣和力量來應對緊急的情況,它們也是我們與他人溝通的重要功能。嬰兒哭就是一個例子。快樂的情緒有助于結交朋友。憤怒的情緒可以嚇跑敵人(但也可能是不利的;我們都知道“呆若木雞”的故事)。情緒也有助于我們做出判斷。我們都聽到這樣的表達:“你是用你的頭還是用你的心在判斷?”、“我的直覺”等。柏拉圖把情感稱為我們的低級激情(與推理相反),他顯然錯了。總體來說情緒對我們是很有用的,對于我們的生存是必不可少的。然而,情緒上的過度反應確實對我們的交流和判斷是不好的(無論是正常人還是某些容易發生情緒反應過度的病人)。也許這就是自柏拉圖以來情緒得了壞名聲的原因吧。


我們不僅有情感上的反應,而且在我們為未來事件做計劃時,我們也能夠“想象”我們未來的情緒。此外,當我們與他人交往時,我們甚至能夠理解和想象其他人的情感。這是我們社會技能中非常重要的一個部分(E.Q.),這在自閉癥中是受損的。

海馬、學習和記憶


我們將把第三部分的最后一節用于討論記憶。這可能是神經科學家最癡迷的話題。感知、運動技能、獎勵、情感等,我們上面討論過的所有這些功能都需要記憶。然而,其中大部分被稱為內隱記憶。例如,在我們學習了一項運動技能之后,我們就不會“回憶”它,但我們可以做到它。我們在這里主要討論外顯記憶。(比如學習如何開車是內隱記憶, 但我昨天去哪里和誰上了一堂駕駛課是外顯記憶—-我可以描述這件事)。


我們將從著名的病人Henry Molaison開始(被稱為H.M.;1926-2008)。可以說,H.M.是歷史上對神經科學貢獻最大的病人。年輕時,H.M.患有嚴重癲癇,神經外科醫生切除了稱為海馬的腦區(圖3-9)。手術治愈了他的癲癇。然而,H.M.不再能夠將任何新的短期記憶(只持續幾秒鐘)轉化為長期記憶(順行性健忘癥)。這意味著他甚至都不記得他幾分鐘前做過什么或學到了什么。他只記得他在手術之前的事。他永遠記得自己是一個年輕人。盡管他完全喪失了鞏固長期外顯記憶的能力,但H.M.在形成新的長期運動記憶的能力是正常的。他可以像我們一樣學習新的運動技能,但他無法回憶起他的訓練過程。


還有另一例海馬損傷和類似的失憶癥的故事。有一天,醫生在手上放了個釘子,走了進來,和病人的手握了一下,扎了他一下。然后醫生走出病房,馬上又走回病房,試圖再次與病人握手,病人拒絕了。但病人自己也不知道為什么拒絕。這又是一個病人有內隱記憶,但沒有外顯記憶的例子。這意味著海馬是把短期外顯記憶固化為長期外顯記憶所必需的。 但海馬在內隱記憶中并不是必需的。H.M.回憶在他的手術之前存在的長期記憶的能力也表明,海馬不是長期明確記憶的存儲或檢索所必需的。

那么,記憶存儲在哪里呢?主要的假說是,長期外顯記憶存儲的信息首先由不同的皮層區處理。然后由海馬進行處理。海馬體介導了長期儲存的初始步驟。它會緩慢地將信息傳送回不同的皮質區域。長期的外顯記憶最終被儲存在那些皮層區域。


在動物研究中,海馬在外顯記憶中的作用最好的證據是


1) 海馬體的損傷會損害空間記憶。


2) 在電生理記錄研究中, 跑步中的大鼠或小鼠海馬中的許多神經元都是位置細胞。位置細胞是一種神經元,每當動物在特定的環境中處于特定的位置時,這些神經元就表現出較高的放電率。 許多位置細胞在一起形成了一張“認知地圖”。這可能是動物腦中有外部世界的表象的最好證據。


3) 海馬區特定突觸增強(突觸長期增益效應,LTP)和減弱(長效抑制,LTD)與學習記憶有關。LTP和LTD經常被看作是細胞水平的學習機制。


海馬在人類外顯記憶中的作用的證據包括H.M.和許多其他患者。在阿爾茨海默氏病中,記憶力的喪失是由海馬和鄰近腦區的神經元退變引起。


早在發現LTP和LTD之前,Donald Hebb(1904-1985)就提出了Hebbian規則作為學習和記憶的細胞基礎:“當A細胞的軸突近到足以激發B細胞并反復或持續地參與它的激發時,某些生長或代謝變化就會發生在這兩個細胞中,使A細胞激發B細胞的效率提高。” 海馬LTP的發現是Hebb關于記憶細胞基礎的實驗數據的首次證明。 在Hebbian規則中起核心作用的一種神經遞質受體是NMDA受體(是興奮性神經遞質谷氨酸的一個受體)。NMDA受體被認為是“分子重合檢測器”,因為只有當“A細胞”和“B細胞”一起作用時才被激活。NMDA受體的激活反過來又促進下游過程,使“細胞A”和“細胞B”更強地連接在一起。


我們沒有討論的一個大腦區域是前額葉皮層。 前額葉皮層對人腦和動物大腦之間的差異是最重要的。它對幾乎所有的高級認知功能都很重要:工作記憶、注意力、價值、決策、計劃、沖動控制、個性等等。因此,它的神經通路和這些通路的具體功能是很難理解的。對前額葉皮層的研究也經常有人用偷懶的假設:似乎在前額葉皮層中總有一個萬能的“小人兒”在執行所有這些復雜的功能。這種解釋方法并不能告訴我們任何真實的機制。

系統層面信息流


當我們談論中樞神經系統時,我們通常指的是腦。然而,中樞神經系統包括腦和脊髓(圖3-10)。脊髓可以看作腦干的延伸部分。中樞神經系統通過外周神經系統連接到感覺器官和肌肉。外周圍神經系統由神經束組成,運動神經束由從脊髓或腦干中的運動神經元延伸到肌肉中的軸突群形成。 感覺神經束由從脊髓或腦干的感覺神經元延伸至感覺器官的樹突(這些是看起來像軸突的專門樹突)群形成。


因此,在系統層面,來自感覺器官(如皮膚)的感官信息通過外周神經系統的感覺神經進入腦和脊髓。 這些信息由腦和脊髓處理,感覺運動整合后,腦和脊髓通過周圍神經系統的運動神經向肌肉發送運動控制信息。


總結第三部分,我們可以重溫第一部分,其中我們討論了決策和靈活的有目的行為。很明顯,我們涉及了感覺系統,運動系統,記憶系統,甚至情緒。腦的不同部分必須在如此復雜的任務中無懈可擊地協同工作。我們現在知道腦的每個部分是如何工作的,但是我們仍然很少知道腦的不同部分是如何協同工作的。一個很好的起點,很可能是感覺和運動的整合,但神經科學還有很長的路要走。


在第三部分,我們討論了一些疾病。各種疾病的具體癥狀與第三部分討論的受影響腦區/通路及其相關功能密切相關。 事實上,發育障礙、神經退變、中風、感染、損傷或手術通常是幫助我們理解特定腦區功能的最重要的實驗。其中一些癥狀可能是非常獨特和有趣的(例如,識別面孔的能力受損),并為我們提供了關于神經系統功能和機制的重要洞見。我們在第四部分會談到更多關于神經系統疾病。


第四部分)神經系統疾病


神經系統疾病是由許多不同的因素引起的。以下是最重要的幾類原因。 這些原因也有助于我們對神經系統疾病進行分類。然而它們有一個共同特征:神經系統疾病很難治療。


1) 發育疾病。

神經系統中有成千上萬的細胞類型,它們從干細胞分化為最終的細胞類型是一個復雜和協調的過程。神經元必須遷移一段距離才能到達最終目的地;軸突必須伸出一段距離與特定的目標結合在一起形成突觸。因此,在發育過程中,神經系統的正確布線幾乎是一個奇跡,而且確實會發生導致疾病的錯誤。一些疾病是由腦發育嚴重受損引起的(如Rett綜合征);有些是由于腦布線不精確(如自閉癥、精神分裂癥)引起的。這些錯誤在神經系統發育好之后不能糾正,治療只能集中在減輕癥狀上。


2) 神經退行性病變。

幾乎所有的神經元都不能再生(不像肝臟或皮膚)。這對腦來說可能是必要的,因為記憶儲存在腦中; 再生和新的連接會抹去舊的記憶。但是,多種原因(如阿爾茨海默氏癥、帕金森癥)(見圖4-1)會造成神經退行性病變。腦代謝旺盛(約占總重量的3%,但消耗總能量的20%)。神經元對線粒體損傷非常敏感。線粒體功能中的遺傳缺陷或損害線粒體功能的毒素可引起神經變性。許多神經元不停地工作,它們必須制造出大量新的蛋白質。在新的蛋白質制造中經常發生錯誤。如果錯誤蛋白不能被迅速降解,就會殺死神經元,這也是導致神經退行性病變的原因之一。神經元死亡后不能被替換。 即使我們移植新的神經元,它們將無法正確地形成連接,因為在發育過程中布線是一個復雜和協調的過程。因此,神經細胞死亡不能被逆轉。治療只能集中在減輕癥狀上。


年齡是神經元死亡的最大危險因素,至少有兩個原因。首先,老年人的神經元線粒體功能、蛋白質降解途徑等都不如年輕人的神經元好。第二,神經元死亡隨著年齡的增加而不斷積累。例如,我們每個人都會不斷地失去多巴胺神經元。 我們沒有得帕金森氏癥僅僅是因為細胞丟失的積累還沒有達到引起癥狀的臨界值(見圖4-2)。假設我們活得足夠久,那每個人遲早都會患上帕金森病。


3) 中風,創傷,感染。

幾乎所有的神經元都不能再生。因此,中風(在一段時間內沒有血液供應,腦對缺氧非常敏感),腦和脊髓創傷,或感染引起的神經元死亡是無法替代的。具體癥狀與受影響的腦區/通路密切相關。


4) 神經元功能性障礙。

神經元的活動(包括電和化學)必須非常精確,才能精確編碼和傳輸特定信息。離子通道或神經遞質信號通路的任何缺陷都可能引起重大問題。有些神經系統疾病是由離子通道失靈引起的(如某些類型的癲癇、共濟失調癥、偏頭痛等);有些是由神經遞質合成功能障礙、神經遞質清除、神經遞質受體或受體信號傳導的功能障礙引起(如某些類型的癲癇、成癮等)。以癲癇為例,近1%的人口患有癲癇。即使是正常的腦偶爾也會同步活動,并且在腦中也有正反饋回路。 因此,正常的腦離癲癇發作并不太遠。 我們大多數人都沒有癲癇是因為神經元連接中到處都有抑制性神經元。 多大程度興奮或抑制,在哪,何時,是腦正常功能的關鍵。在離子通道功能、興奮性神經遞質或抑制性神經遞質功能中,任何錯誤都可能導致癲癇。從好的方面看,神經系統的電和化學性質也提供了治療的機會(例如離子通道阻斷藥物治療癲癇;深部腦刺激減少帕金森病的運動抑制(圖3-7);左旋多巴,一種多巴胺前體,在治療帕金森病中促進多巴胺的產生)。


5) 原因不明,但環境因素很重要。

腦是最復雜的器官,我們的知識仍然非常有限。許多神經系統疾病與腦的功能改變有關,但確切的功能變化和原因尚不清楚(如抑郁、焦慮等)。環境因素在神經系統疾病中尤其突出,因為神經系統的功能就是讓我們的身體與環境相互作用并對環境變化作出響應的。這使得許多精神科疾病的根本原因很難理解,也很難治療。即使在治療過程中,我們每天與環境互動,這也使有效的治療變得困難。 從好的方面看,環境因素提供了治療的機會,因為有些疾病可以不用藥物治療(例如使用行為療法)。


除上述討論的困難外,治療神經系統疾病的藥物也比治療其他疾病的藥物更難開發。在培養的細胞上篩選藥物通常是藥物開發的關鍵一步。然而,你不能用培養的細胞來篩選抑郁癥藥物,至少在我們了解抑郁癥的細胞機制之前是不能的。 甚至很難在動物模型中試驗藥物,你不能問動物“你今天是否抑郁了?”

在臨床上,神經系統疾病通常分為神經科疾病或精神科疾病。因此,病人由不同的醫生(神經科醫生或精神科醫生)治療。


神經科疾病通常指那些具有已知的結構損傷(包括神經血管系統)或分子缺陷的疾病。他們的癥狀通常是明確的,如特定感覺功能受損(如視覺皮質引起的失明)、特定運動功能受損(如帕金森病)、語言受損(某些類型的中風)、記憶受損(健忘癥)或意識受損(昏迷)。


精神科疾病通常沒有明顯的結構性損傷。他們的癥狀通常與情緒(如抑郁)、推理(例如精神分裂癥)和人格有關。由于缺乏明顯的結構損傷,歷史上有很長一段時間(包括現在世界上的某些地區)精神疾病被認為是精神上軟弱,而不是真正的疾病,患者往往受到歧視。因此,要強調精神病患者也是腦功能受損,大多數是由遺傳和環境因素的共同作用引起的(見第五部分)。


神經科和精神科疾病之間的界限并不絕對。許多神經科疾病有嚴重的精神科癥狀,例如帕金森氏病和阿爾茨海默病患者經常有情緒問題。 另一方面,有時緊張壓力會導致運動障礙(心理性運動障礙)。許多疾病既有神經科癥狀,也有精神科癥狀 (例如自閉癥、多動癥、強迫癥等)。


必須指出的是,在現代社會中,焦慮和抑郁是非常普遍的。發達國家中治療這些疾病的藥物(如百憂解,Prozac)是第二或第三大處方藥。由于像Prozac這樣的藥物是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs),關于抑郁和焦慮的五羥色胺假說非常流行。 然而,這種假設可能不正確。人們對五羥色胺藥物治療有反應并不意味著他們的疾病就是由五羥色胺系統損傷引起的。 總之精神科疾病是非常難理解的。希望一些來自基因遺傳的研究帶來新的線索。


大多數神經系統疾病(無論是發育、變性、功能變化還是未知原因)均可歸因于遺傳和環境因素的組合。所以我們不應歧視精神科患者。他們的疾病不是由精神軟弱引起的,得病是別無選擇。然而,健康的生活方式和低壓力一定會改善環境因素。 但遺傳因素一般是無法改變的(至少現在還沒有這么做)。下面第五部分我們來討論遺傳對神經系統疾病的貢獻。


第五部分)遺傳疾病與人格特征


自從人類基因組計劃完成以來,人們越來越多,越來越精確地認識到基因對疾病的貢獻。


基因是遺傳的基本物質和功能單位。基因通常是指編碼特定蛋白質的一段DNA。人類基因組約有30,000個基因和30億堿基對。然而,只有25%的DNA是和基因有關(外顯子,內含子和調控序列)。在這25%的基因組中,只有10%被用于編碼蛋白質(外顯子)(所以約占基因組的2.5%)。 蛋白質編碼信息存在于A、T、G和C堿基排列的外顯子序列中。例如,GCT是丙氨酸的代碼。因此,蛋白質中的氨基酸序列是由該蛋白質的基因中的三聯體堿基對的順序確定的。


DNA被包裝成染色體。人類在每個細胞中有46條(23對)染色體。在每對染色體中,一條來自父親,另一條來自母親。22對為常染色體,一對為性染色體。性染色體決定一個人是男(XY)還是女(XX)。精子或卵細胞因減數分裂而只有23條(不是23對)染色體。減數分裂是一種特殊的細胞分裂,使染色體數目減少一半。在受精卵中,來自精子的23條染色體和卵子中的另外23條配對,這樣胚胎就有23對染色體。


因此,每個人在每個細胞中都有每個基因的兩個拷貝。一個來自父親,另一個來自母親(除了一些例外,例如男性X染色體上的基因只有一個拷貝)。每個基因在所有人中幾乎相同。但是在某些位點,同一基因的兩個拷貝在一個人身上是不同的(同一基因的不同變異體)。這很重要,因為一個人擁有同一變異體的兩個拷貝的機會非常小(除非父母是近親)。此外,不同的人可以具有相同基因的不同變體。這些遺傳上的微小差異讓我們每個人有獨特的身體特征、個性以及對疾病的易感性。


這里來講一個關于遺傳和疾病的籠統的觀點。 某些基因變異一定會導致疾病,和環境無關(純遺傳和單基因突變)。而另一些變異則只能增加疾病易感性,而且只是在某些環境下(基因-環境相互作用,GxE),或只是在某些遺傳條件下(基因-基因相互作用,GxG)。 然而大多數遺傳變異僅代表著人類群體中的遺傳多樣性。 它們也是人格特征多樣性的潛在機制。 這意味著某些神經系統疾病甚至可以被視為在一個連續的人格特征分布中的極端例子。


圖5-1以半定量的方式說明了上述情況。最左邊的是純遺傳和單基因可以完全引起疾病的突變體。例如,南希·韋克斯勒(Nancy Wexler)和他的同事在跟蹤委內瑞拉的亨廷頓病大家族的遺傳之后,發現了亨廷頓病的基因和突變。Wexler自己也有亨廷頓病家族史(包括她母親)。像諸如亨廷頓病這樣的遺傳病基因變異在人群中是非常罕見的,因為它們對健康產生負面影響,承受著負面的選擇壓力,所以這類變異在進化中容易被淘汰。盡管如此,由于許多病人發病時已經過了生育年齡,這些疾病仍可能在某些家族中傳播。這些變異和基因的發現往往是通過對受影響家族的“連鎖研究”。連鎖研究的理論基礎是一些已知的遺傳標記和將被發現的疾病突變在染色體上短距離(在減數分裂期間由于低重組概率可以推斷是短距離)。


雖然亨廷頓病總是由這一個基因的一種突變引起,而這個基因的突變也可以100%引起亨廷頓病,但這是一個罕見的例子。絕大多數神經系統的疾病通常是由許多基因的變異和環境因素組合引起的(一些例外情況將在下一段中討論)。如在圖5-1的最右邊,這些變異在人群中較常見,在某些環境(GxE)或遺傳(GxG)條件下導致疾病的易感性。而且每一個變異對疾病易感性的貢獻非常小。具體的變異對我們來說是好是壞還取決于環境條件。同一變異體(例如,與攻擊行為相關的變異體)在一種情況下可能導致疾病易感性,但在另一種情況下可能增加適宜性。否則,這些變異體在進化中不能存活,不會如此普遍。這意味著我們每個人也都有很多疾病易感性變異體。要找這些易感性變異體一般通過“關聯研究”。也就是檢測特定基因中的特定變異體在疾病群體中和健康群體中的概率是不是不一樣。

在過去的十年中,全基因組關聯研究(GWAS)也變得非常廉價。然而,這樣的研究可能已經達到了的極限。新的發現越來越依賴于更大的樣本規模。此外,由于基因網絡的存在,所有的基因都或多或少地相互影響。因此,所有的基因都可能對特定疾病的易感性有或多或少的貢獻。所有這些因素都加劇了關聯研究的難度,降低了關聯研究中某些發現的重要性。

幾乎所有神經系統疾病(如抑郁、焦慮、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、中風、偏頭痛等)都屬于GxE和GxG類,但有一些例外。上面講的亨廷頓病是一個極端的例子。有些疾病既有家族性形式(純遺傳),也有散發性形式(GxE、GxG或非遺傳)。例如,有不同類型的阿爾茨海默病(AD)。約5-10%的AD患者為家族性,其余為散發性。家族性AD純粹是由其中一種突變引起的。例如,APP基因中的一種突變可能導致Aβ42肽的過度產生,是導致AD的原因(圖5-2)。 家族性AD的發病年齡通常為40-60歲。散發性AD影響到約7%的65歲以上和約40%的80歲以上老年人。預計到2050年,AD將影響全球每85人中的1人,成為最常見的神經退行性疾病。散發性AD并不意味著沒有遺傳因素。正如我們前面所討論的,大多數散發性AD是由GxE 加GxG引起的。例如,ApoE基因至少有三個變異體。大約14%的普通人口有ApoE4變異體。盡管 ApoE4并不總是導致AD,它增加了AD的風險兩倍以上。在兩條染色體上都有ApoE4變異體的人患AD的風險增加了10倍以上。

與AD相似,5-10%的帕金森病(PD)患者為家族性PD,而大多數為散發性PD。總體而言,PD影響1%的60歲以上人口和4%的80歲以上的人口。 PD的環境因素包括農藥,而吸煙和喝咖啡/喝茶則降低PD的風險。對于漸凍癥(ALS)來說,也是有一小部分是家族性,而大多數是散發的。
同一基因的不同變異是由舊突變的代代相傳和DNA復制過程中的新突變引起的。我們體內不斷會發生新的突變,突變又會世世代代積累。如果新突變增加健康(很少發生),那會在基因組里固定下來(正向選擇)代代相傳。相反,如果新突變負面地影響適應性(例如導致Rett綜合征),這些新的突變就會被淘汰(負向選擇)。幾乎所有Rett綜合征病例都是由新突變引起的,因為它是一種顯性疾病(這意味著沒有健康的突變攜帶者),而且病人幾乎從來沒有生育能力,所以不可能從父母遺傳而得。有些新突變可能以高或低頻率(增加或減少適應度)留在人口中。 增加或減少適應度取決于環境。

一個重要的例子是“節儉基因”假說。根據這一假設,動物和古人類生活在食物非常有限的環境中。他們積累了不少基因變異體。這些變異體被稱為“節儉基因”。“節儉基因”使他們在有食物的情況下盡可能多吃(即使他們不餓)。而且如果他們不需要到處走動的話,他們就不走動從而節約能量。不幸的是,我們繼承了這些“節儉基因”,“節儉基因”讓我們喜歡胡吃海喝,整天喜歡坐著不運動。

大多數新的突變是非編碼DNA中的中性變異體,并且它們不斷積累在基因組中。這些中性變異體可被用來估計從古代人類或古代生物中分離的古DNA的年齡。在人類進化研究中,線粒體DNA(僅從母親遺傳)和Y染色體DNA(僅從父親遺傳)中的這類變異體特別有用, 因為它們不經過DNA重組,忠實地代代相傳。

在非常罕見的情況下,一個嚴重的有害突變也可能帶來有利的變化。例如,鐮刀形紅細胞基因突變。 人有兩個拷貝的突變基因時,人將患鐮刀形紅細胞病(隱性遺傳)。然而,當一個人只繼承了一個突變基因的拷貝時(健康的突變攜帶者), 對瘧疾有一定的防護作用。所以鐮刀形紅細胞病的突變基因在非洲有正向選擇,比較普遍。神經系統疾病中也可能存在類似的現象。但這一情況尚未得到報告。

通過了解疾病的遺傳學,用基因治療疾病成為可能(例如使用高效的CRISPR/Cas9進行基因組編輯)。然而,正如第四部分所討論的,如果腦已經被錯誤布線,在成人腦中的腦細胞基因組編輯可能很難有效地治療遺傳疾病。
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