在冠心病(CAD)患者中,進行性動脈堵塞常導致側支血管的形成,以供應缺血區血液。然而,這一天然代償性過程并不足以改善組織的缺血狀況,以致患者仍需手術或介入治療來再造血管。部分代償性血管生成不足的原因可能是天然的生血管因子產量太少。治療性血管生成則是指通過外源性干預來促進血管形成,以改善缺血組織的血液供應。目前治療性血管新生已進入臨床前和臨床試驗階段。 促進血管新生的治療方法 蛋白治療 蛋白治療是將生長因子直接引入人體以促進缺血部位的血管新生。目前研究發現的血管生長因子包括血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血小板源生長因子(PDGF)、PR39多肽等十余種,其中以VEGF和FGF最重要。蛋白治療的優勢為藥代動力學過程明確、給藥劑量可控以及不用病毒等免疫原性物質。但蛋白因子半衰期短,需反復給藥。參與血管新生的蛋白因子并非一種,不同時期可能需要不同的生長因子來發揮作用。直接使用生長因子還有不少其他問題,如VEGF和FGF對心肌無固有的特異性,全身使用可導致不利的血管生成,如視網膜新生血管生成,或可促進潛在腫瘤生長的新生血管生成等。研究已發現FGF全身治療存在腎及血液系統毒性;VEGF可使血管通透性增加而引起肢體水腫。此外,生產、純化這些因子費時且花費較多。 基因治療 基因治療是將編碼生長因子的基因片斷導入心肌,使生長因子表達在心肌部位。該療法的優勢為治療基因可持續表達、在局部起作用和具有細胞特異性;不足之處為基因表達效率低、機體對外來物質(如病毒等)的免疫滅活、誘發炎癥反應、基因可能導入其他類型細胞及表達缺乏調控等。非病毒載體避開了病毒載體所帶來的毒副作用,但質粒DNA和脂質體復合物跟腺病毒一樣,也能引起炎癥。盡管非病毒載體易于制備,并能形成生產規模,但基因轉移和表達效率低仍是困擾其發展的主要障礙。 細胞治療 干細胞是一種能自我復制并具有多向分化潛能的原始細胞。目前的研究表明,干細胞能分化為包括心肌、血管在內的各種組織細胞。基于內皮前體細胞(EPC)移植的治療性血管新生,干細胞治療已成為血管內皮功能紊亂和缺血性疾病的新治療措施。源于骨髓/外周血/臍帶血的EPC移植可能成為缺血性疾病的治療手段。另一種辦法是以自體細胞為載體,在體外將治療基因導入細胞,再植入體內,是基因治療和細胞治療的結合。由于使用的是自體細胞,因此避免了免疫排斥反應和炎癥。因為轉基因操作是在體外進行的,所以可采用各種技術來獲得穩定表達生血管基因的細胞株,這也大大延長了表達時間。 以上治療方法的臨床試驗結果已有較多報告。療效評估方法包括癥狀、心電圖、運動耐受試驗、心肌灌注量測定(SPECT、MRI法)、數字減影血管成像(DSA)等。這些試驗包括無對照、公開標記,主要考查安全性及可行性的Ⅰ期臨床試驗和考查療效的Ⅱ期臨床試驗。試驗結果證實基因治療是安全的,可被患者耐受。但Ⅱ期臨床早期試驗結果表明,這些療法對冠心病的療效有限,尚需大樣本、隨機、安慰劑對照的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗證實。 尚待考慮或解決的問題: ◆ 尋找可調節多個血管生成基因表達的轉錄因子進行基因治療; ◆ 提高基因載體的轉染率,同時降低由于炎癥和免疫反應而帶來的毒副作用,或采用更安全有效的基因藥物遞送法; ◆ 如何調節治療時間,控制不同生長因子的釋放; ◆ 血管內皮機能障礙是導致某些患者治療失敗的原因之一; ◆ 治療后的新生血管是否會消退; ◆ 更經濟方便的療法。 麝香保心丸可促進血管新生 傳統中醫藥治療冠心病心肌缺血經驗豐富,現代研究手段的發展逐步揭示出其中的治療機制。麝香保心丸的促進血管新生作用從部分角度解釋了其治療冠心病的藥理效應。 體外及動物模型研究 通過牛腎上腺微血管內皮細胞培養、大鼠心肌梗死動物模型、雞胚絨毛尿囊膜(CAM)等研究表明1,2,麝香保心丸可促進血管生長因子VEGF、FGF、第Ⅲ因子在培養細胞及缺血心肌部位的明顯表達,并且可促進培養的血管內皮細胞逐漸形成管腔結構1,2。在CAM模型中顯示,一級和二級血管計數增加,說明麝香保心丸可在體內體外促進血管新生。早期的研究也發現,麝香保心丸可保護高脂血癥家兔血管內皮、抑制動脈壁炎癥、調節血脂3,這些作用對維護一個優化的血管新生環境是必要的。 臨床有效性評估 麝香保心丸的療效評價涉及了臨床癥狀、心電圖、運動試驗、心肌影像學、遠期心血管事件等。由于冠心病心絞痛的臨床癥狀和心電圖觀察簡單易行,關于這方面的研究和報告數量最多。25篇文獻共對2577例患者進行了薈萃分析,結果顯示麝香保心丸與其他藥物相比,治療冠心病心絞痛有效4。運動耐量試驗顯示,經過麝香保心丸治療的患者,運動至ST段壓低1 mm的時間、運動至心絞痛的發作時間以及總運動時間均延長;而從運動終點到ST段回復的時間縮短,說明麝香保心丸可增加患者的運動耐量5(圖1)。 倪喚春等用正電子發射體層掃描(PET)對10例穩定性冠心病患者進行了心肌血流檢測和多巴酚丁胺負荷試驗。結果顯示,在相同的多巴酚丁胺負荷及心肌需氧情況下,基線值無顯著差異,但經麝香保心丸治療6個月后,其相對冠狀動脈血流儲備(CFR)分數升高,特別是在血流密度低的節段,提示心肌血流灌注得到改善(圖2)。齊華閣和羅海明分別對66例住院勞累型心絞痛患者和17例冠心病患者進行麝香保心丸治療后,99m锝心肌單光子發射計算機斷層灌注顯像顯示,患者的缺血心肌面積減小6。這些結果間接提示,麝香保心丸可能增加了缺血區的血管新生6,7。 對153例急性冠脈綜合征(ACS)患者分組進行常規治療和加用麝香保心丸治療后發現,早期應用麝香保心丸可有效減少心血管事件。治療組隨訪1年中復發性心絞痛、非致死性心肌梗死(MI)、心力衰竭(HF),需做經皮腔內冠脈成形術/冠脈搭橋術(PTCA/CABG)以及需再住院治療的病例均較對照組明顯減少(P<0.05)8。一項回顧性研究顯示,從630例患者中選擇56例心肌梗死后因經濟或心理原因不愿或拒絕接受冠脈介入治療或冠脈搭橋術的患者,其中長期服用麝香保心丸組為28例,對他們平均隨訪6.69年,結果顯示其生存率為96%,明顯高于接受常規治療的對照組9。 安全性考慮 在促進血管新生治療中,VEGF和FGE促進腫瘤組織及斑塊內血管新生的作用引起人們的普遍關注。中成藥促進的治療性血管新生畢竟不同于使用生長因子的直接促進,而更多的是通過對生長因子和血管新生環境的調節來發揮作用,這與腫瘤組織的調節失控有著本質的不同。丁汀等研究發現,麝香保心丸不影響多發性骨髓瘤的病理性血管新生10。斑塊內血管新生與斑塊周圍的脂質浸潤、炎癥和缺氧關系密切。麝香保心丸是否能通過抑制這些因素而起到抑制斑塊內血管新生的作用?根據麝香保心丸的大量臨床治療經驗和不良反應報告,尚未發現有不利于患者的作用。 參考文獻 1. 汪姍姍,李勇,范維琥,等. 麝香保心丸對實驗性心肌梗塞大鼠心臟的促血管生成作用.中成藥,2002, 24(6)∶ 446-449. 2. 汪姍姍,李勇,范維琥,等. 麝香保心丸對雞胚絨毛尿囊膜及培養的血管內皮細胞的促血管生成作用. 中國中西醫結合雜志,2003, 23(2)∶ 128-131. 3. 羅心平,李勇,范維琥,等. 麝香保心丸減少高脂血癥對動脈壁損害作用的實驗研究. 中國中西醫結合雜志,1998, 18(8)∶ 486-489. 4. 周賢剛,王宏偉,余廣彬. 麝香保心丸治療冠心病心絞痛的Meta-分析. 中成藥,2004, 26∶ 1-6. 5. 金椿,王受益,戴瑞鴻. 麝香保心丸對16例冠心病心絞痛患者運動耐量的影響. 上海醫藥,1995, 11∶ 25-26. 6. 齊華閣,劉建國,都軍,等. 99mTC-MIBI SPECT心肌顯像評價麝香保心丸治療惡化型勞累性心絞痛的療效. 上海醫藥,1996, 12∶ 24-25. 7. 羅海明,戴瑞鴻,王受益,等. 麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心臟影像學研究. 上海醫藥,1995, 11∶ 26-28. 8. 曾群英,王禮春,高修仁,等. 急性冠脈綜合征早期輔助應用麝香保心丸治療的作用及安全性臨床研究. 中西醫結合心腦血管病雜志,2003, 1(4)∶ 221-223. 9. 梁國才. 麝香保心丸長期治療冠心病的臨床療效觀察. 中成藥,2004, 26∶ 6-8. 10. 丁汀,金國美,閆春蘭,等. 麝香保心丸對多發性骨髓瘤血小板生成素及其受體水平的影響. 中成藥,2004, 26∶ 70-72. 呂寶經 現任新華醫院心內科主任、上海第二醫科大學心肌疾病研究室副主任,兼任中國中西醫結合學會心血管疾病專業委員會委員、上海生物醫學工程學會心臟起搏器與心電生理專業委員會委員、上海中西醫結合學會心血管病專業委員會委員、國家自然科學基金會同行評議專家。
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