來源：檢驗醫學網
肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌，嚴重危害人類健康。原發性肝癌的致病因素主要有肝炎病毒（HBV、HCV）的慢性感染、黃曲霉毒素暴露、嗜酒等，在我國是以乙型肝炎病毒為主。除了腫瘤的惡性特征外，肝癌由于起病隱匿，發現時患者往往已失去治療機會，也是導致肝癌患者生存率差的重要因素。因此，如何早期發現肝癌一直是醫學界所面臨的重要挑戰。
近年來，雖然基于影像學的肝癌診斷有了長足發展，但因其費用昂貴，基于血清學檢測的早期肝癌篩查研究并未停歇。目前國際上應用較為廣泛的肝癌三聯檢：甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質體比率（AFP-L3%）、異常凝血酶原（DCP，或PIVKA-Ⅱ）等相繼被應用于肝癌的篩查與臨床輔助診斷。在日本，肝癌三聯檢在上個世紀90年代就應用于臨床，2005年美國FDA也批準肝癌三聯檢的使用。現在日本和韓國均將肝癌三聯檢列為保險適用項目。本文將對我國肝癌診斷和篩查的一些血清學指標的應用情況做一簡要介紹。
1 甲胎蛋白（AFP）
自上世紀70年代發現AFP在原發性肝癌患者中升高以來，AFP一直被作為原發性肝癌的血清學診斷指標。但該指標在早期肝癌篩查應用中存在一定的缺陷，例如AFP診斷肝細胞癌的敏感性偏低，只有39%-64%[1]。一些慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者中AFP均會有不同程度的升高。由于AFP在肝癌的篩查和診斷中存在靈敏度和特異度低的問題，近年來歐洲肝臟研究學會和美國肝病研究學會在其更新的診療指南中不再將AFP作為肝癌的篩查與診斷標準。但歐美國家的肝癌病因以HCV感染、酒精性和代謝性因素為主，而我國的HCC多與慢性HBV感染有關。研究發現，AFP在HBV感染相關肝癌中仍然具有較好的診斷價值。
2 甲胎蛋白異質體比率（AFP-L3%）
臨床檢測的AFP實際上是總AFP蛋白，包括了AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。AFP-L1來源于良性肝病細胞；AFP-L2來源于孕婦；AFP-L3來源于癌變肝細胞。其中只有AFP-L3與肝癌的發生直接相關，對肝癌具有極高的特異性[2]。臨床上將AFP-L3占總AFP的比率，稱為甲胎蛋白異質體比率（AFP-L3%）。
在影像學檢查發現肝癌特征性占位性病變前數月乃至數年，AFP-L3%就可能隨肝細胞癌變而在血中升高。2005年美國FDA批準監測AFP-L3%應用于肝癌的預警和預后，并把10%定為陽性。相對于AFP，AFP-L3%重要的優勢在于特異性極高，平均特異性高達95%，這對于良惡性肝病的鑒別診斷具有重要價值[3]。
同時研究發現AFP-L3%升高較影像學檢查陽性早出現3～28個月，AFP-L3%陽性預測肝癌發生的正確率為94%[4]。可見，在影像學檢查尚未發現肝癌特征性占位性病變時，對AFP低濃度陽性病例進行AFP-L3%檢測可以早期預警肝癌發生。AFP-L3%含量與門脈侵犯有關，與肝癌惡性特征有關，特別是門脈侵犯和腫瘤分化程度[5]。另外，AFP-L3%的含量與肝癌的預后相關。肝癌根治性切除后，一般在2個月內AFP轉陰，AFP-L3%也隨之消失。如果經一段時間后AFP雖明顯下降但未轉陰，而AFP-L3%變化不明顯，則提示手術不徹底，可能還存在切緣殘瘤、血管癌栓、衛星結節或肝外轉移等[6]。
3 異常凝血酶原（DCP/PIVKA-Ⅱ）
DCP是一種維生素K缺乏誘導蛋白，其γ-羧基谷氨酸結構中1個或多個谷氨酸殘基不完全羧化為γ-羧基谷氨酸，導致其失去正常凝血功能。1984年Liebman等首次提出DCP水平在肝癌患者中升高[7]。近年來，大量臨床研究表明DCP有較好的敏感度和特異度，因此DCP逐漸地作為肝癌篩查和診斷的指標用于臨床診斷。
Kim等的研究發現，腫瘤直徑≥5cm的患者，血清DCP濃度顯著升高，且DCP濃度與腫瘤TNM分期呈正相關性[8]。筆者也發現，在HBV感染相關HCC患者中，高濃度的DCP與腫瘤直徑呈現出明顯的相關性。Li等對49篇AFP及DCP診斷HCC的研究進行Meta分析，結果同樣顯示DCP診斷HCC的敏感度和特異度均優于AFP[9]。由于AFP受多種因素調控，約1/3的HCC患者的血清AFP水平正常。而對于這些患者，DCP診斷肝癌的曲線下面積達到了0.834（95%CI：0.779～0.891），靈敏度為63.2%，特異度達90.7%，提示DCP對AFP陰性的HCC患者的早期篩查有一定的作用。
4 肝癌三聯檢診斷肝癌的價值
早期肝癌的診斷一直是充滿挑戰性的課題。目前國際上，肝癌三聯檢是早期診斷肝癌常用的血清標志物組合。多項研究顯示，AFP、AFP-L3%及DCP聯合檢測可大幅度提升肝癌的檢出率。Carr BI等研究顯示DCP/AFP/ AFP-L3%聯合診斷肝癌的敏感性為85.9%[10]；卓傳尚等研究顯示AFP-L3%+DCP串聯方式聯合檢測將準確度提高到84.88％[11]；童林等研究顯示DCP/AFP/ AFP-L3%聯合診斷可將診斷HCC的敏感性和特異性分別提高到88.3%和98.9%[12]；孫雯等研究顯示DCP/AFP/ AFP-L3%組合的靈敏度可達94.57%[13]。總之，肝癌三聯檢能將肝癌的檢出率提高到86%~94%，基本上可滿足肝癌診斷的需要。在肝癌的預后評估方面，AFP、AFP-L3%和DCP陽性個數越多，患者術后生存率越低，復發率越高；三個標志物均升高與腫瘤的侵襲性相關，三種標記物聯合檢測能更好的評估患者預后[14]。
5 在國內外HCC相關指南中對肝癌三聯檢的推薦
目前，中國和國外的指南已把AFP、AFP-L3%、DCP列為肝癌檢測極其重要的指標。《亞太肝病學會》、《日本肝病學會》均已將AFP、AFP-L3%、DCP寫入指南中，推薦用于高危人群的篩查、肝癌的輔助診斷、監測治療效果、作為預后和復發的預測工具[15]。根據日本HCC臨床實踐指南的推薦，對于慢性HBV、HCV感染或肝硬化患者等HCC高風險人群，建議應用肝臟超聲檢查、AFP、AFP-L3%、和DCP水平檢測進行HCC的監測，每6個月復查一次；對于HBV或HCV肝硬化患者等極高風險人群，則應將間隔縮短為每3～4個月。中國最新《慢性乙肝防治指南》2015年版和《原發性肝癌診療規范（2017年版）》中，推薦使用AFP、AFP-L3%、DCP作為診斷HCC的重要指標，可與AFP互為補充提高HCC的早期診斷率[16,17]。Parameter、APASL和JSH等權威指南及共識都推薦AFP-L3%、DCP作為HCC篩查及診斷特異性血清標志物，其未來的臨床應用前景非常廣闊[18,19]。
總之，在現階段我國的原發性肝癌仍以慢性HBV感染為主要致病因素的情況下，AFP在肝癌的診斷和預后評估上仍有較好的應用價值，AFP-L3%和DCP作為肝癌診斷經典的血清學指標，與AFP具有互補關系。AFP-L3%極高的特異性，可以明顯改善良惡性肝病的鑒別診斷。AFP-L3%、DCP、AFP具有優勢互補性，三者聯合檢測在肝細胞癌診斷方面比目前大多數傳統的組合方法更優勝、更準確，適合臨床廣泛開展。因此，作為國外肝癌診斷主流的肝癌三聯檢未來將是國內常用的肝癌診斷模式，其臨床的應用可顯著改善原發性肝癌實驗室診斷的現狀。
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【參考文獻】
[1] 徐海峰,楊華瑜,毛一雷 .改變肝癌早期診斷和治療現狀的新肝癌血清標志物.基礎醫學與臨床,2008,28:104-108.
[2] 卓傳尚, 柳麗娟, 周淑燕. AFP-L3和PIVKA-Ⅱ檢測對高危人群良惡性肝病的鑒別診斷價值[J]. 現代檢驗醫學雜志, 2017, 32(4):40-42.
[3] 童林, 高致遠, 高春芳. AFP,AFP-L3%和PIVKA-Ⅱ檢測在原發性肝癌臨床診斷中的應用[C]// 全國免疫學學術大會. 2015.
[4] 孫雯雯, 王秀芹, 司元全,等. PIVKA-Ⅱ、AFP、AFP-L3聯合檢測在肝細胞肝癌診斷中的價值[J]. 檢驗醫學與臨床, 2018(2):161-163.
[5] 王貴強, 王福生, 成軍,等. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J]. 實用肝臟病雜志, 2016, 19(3):1-18.
