今年2月，清華大學董晨教授課題組等在Nature雜志發表論文'Genome-wide Analysis Identifies NR4A1 as A Key Mediator of T Cell Dysfunction'，文中報道了轉錄因子NR4A1對于自身免疫疾病和腫瘤免疫起著關鍵負調控作用，為腫瘤免疫治療提供了可能的新靶點。
NR4A1的發現意味著什么？用于腫瘤免疫臨床治療需要解決哪些實際問題？免疫治療的下一個熱門在哪？
對于這一系列關鍵問題，MED24醫學傳媒專訪了董晨教授，他表示，解決NR4A1用于臨床的療效和安全問題的一個思路是：借助于基因編輯技術可能是一個最簡便易行，也毒性稍小的方式。
/ NR4A1發現的意義 /
T細胞是人體適應性免疫系統的主要組成部分, 在感染過程中，對病菌侵入有殺傷作用。但另外一方面，T細胞也對自身的組織有免疫耐受，在慢性感染和腫瘤微環境中, 它們也會失能。因此，對于腫瘤免疫來說，調控T細胞功能的分子機制是關鍵，但具體分子機制卻并不為人所知。
包括董晨教授團隊在內的研究人員，一直在尋找這種控制T細胞免疫耐受的閥門。幸運的是，他們找到了這個分子——NR4A1。
在研究的過程中發現，NR4A1這個閥門也被腫瘤利用，來抑制T細胞對腫瘤的殺傷力，所以研究人員就做了相應的實驗證實了這個分子對于腫瘤免疫是非常重要的，是一個負調控的分子。
NR4A1 表達水平與CD8 T細胞的腫瘤殺傷能力呈負相關
/ NR4A1和PD-1之間的關系 /
PD-1存在于T細胞的胞膜上，腫瘤細胞通過PD-L1使得T細胞的活性降低。董教授研究的結果證明：PD-1的作用原理之一是把NR4A1的表達提高，來減少T細胞的殺傷力。如果把PD-1的通路阻斷，NR4A1的表達也下降。
NR4A1表達受PD-1調節
但同時也發現，其他的分子可以調控NR4A1的表達，比如B7S1。這說明，要使T細胞的活性最大增強，可能不只是把PD-1阻斷，其他的通路也需要阻斷，或者直接把NR4A1基因的功能抑制。
/ NR4A1的發現如何應用于臨床 /
NR4A1是一個核受體，對于核受體，傳統的辦法主要是通過小分子，但是核受體家族的基因有多個，所以小分子的顧慮在于，全身其他的細胞都會表達，可能會存在一些毒性問題。
由于細胞治療的興起，可以特異的在用于治療的細胞里，把這個基因通過基因編輯的方法敲除掉，這樣可能對人體的副作用比較小。
/ 下一個熱門在哪 /
PD-1掀起了腫瘤治療的革命，那么下一個腫瘤免疫治療的熱門會在哪里？
對此，董教授認為，目前PD-1的一個挑戰在于：它不能解決所有病人的問題，所以還需要通過一系列研究發現PD-1之外的分子，或者是哪些分子可以與PD-1聯用。
同時，還有提高免疫治療靶向性的問題。也就是說，只選擇性針對對腫瘤，而不針對自身的組織，把毒性副作用降低，特異地影響腫瘤的微環境，這些問題可能是下一個腫瘤免疫治療最終的途徑，是我們需要最終攻克的問題。
