近日，Sarepta Therapeutics公司宣布其與羅氏（Roche）聯合開發的基因療法ELEVIDYS獲美國食品和藥物管理局（FDA）加速批準上市，用于治療4至5歲杜氏肌營養不良癥(duchenne muscular dystrophy, DMD)兒童患者。
Elevidys是一種基因替代療法，通過將正常的基因輸注到患者體內，幫助患者持續產生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首款及唯一一款DMD基因療法，也是首個通過加速批準上市的體內基因療法。ELEVIDYS的初步定價約為320萬美元一針，是史上第二貴的基因治療產品。此前第一貴的產品是Hemgenix，定價為350萬美元，2022年11月，CSL Behring公司宣布FDA批準了首款一次性基因療法Hemgenix，用于治療18歲及以上血友病B患者。
杜氏肌萎縮癥（DMD）是一種罕見的X連鎖退行性神經肌肉疾病，通常只影響男性。在全球范圍內，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。DMD發病年齡偏小、起病隱蔽、病程長，2-5歲患者全身骨骼肌進行性無力、萎縮和小腿腓腸肌假性肥大，走路呈現鴨步態、易摔跤、上下樓梯難，10歲左右因肌無力癥狀漸進性發展而不能行走，20歲左右會患心力衰竭或墜積性肺炎等消耗性疾病。由于呼吸與/或心臟衰竭的原因，患者的預期壽命通常不超過40歲。正常人的X染色體中存在一種稱為dystrophy基因的基因。該基因編碼一種抗萎縮蛋白（micro-dystrophin），其主要功能是在人體肌肉收縮（運動）時將肌纖維骨架與肌纖維外的保護層連接起來，從而穩定和保護肌肉細胞。然而，DMD患者由于抗肌萎縮蛋白基因的突變，無法合成正常的抗肌萎縮蛋白。因此，肌細胞膜無法維持完整的骨架結構，導致肌肉細胞受損并逐漸破壞。這也是杜氏肌營養不良癥患者出現運動功能落后和失去行動能力的主要原因之一。Elevidys是一款基于腺相關病毒（AAV）載體的基因療法，而DMD病理過程中的關鍵蛋白——抗肌萎縮蛋白的編碼基因具有巨大的尺寸，這對基因療法的遞送提出了技術挑戰。Elevidys通過基因工程辦法將編碼微抗肌萎縮蛋白的靶基因遞送到骨骼和心肌肌肉組織，以彌補抗肌萎縮蛋白缺失，其表達的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的蛋白質(138 kDa，而正常肌肉細胞的dystrophin是427 kDa)，包含正常肌肉細胞中存在的dystrophin蛋白質的選定結構域，這就克服了因載體載荷有限所造成的限制，并且能夠在肌肉中引起轉基因的強力表達。Elevidys通過單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效，無論患者的基因突變出現在抗肌萎縮蛋白基因的何處，都能從根本上替代有缺陷的基因。在此之前，治療DMD的藥物并不能完全治愈該疾病，它們主要是通過減緩疾病進展、減輕癥狀、改善生活質量和延長患者的預期壽命。其中最常見的療法是糖皮質激素類，代表藥物有潑尼松龍和Emflaza（地夫可特）。該類藥物通過減輕炎癥反應、抑制免疫系統、抑制肌肉蛋白分解，但長期使用可能會導致骨質疏松、肌肉萎縮、免疫抑制等副作用。與潑尼松龍相比，長期使用地夫可特產生的體重增加和骨鈣流失等副作用更少。此外，使用地夫可特能獲得更好的改善肌肉力量的效果。因此，在歐美地區，推薦使用地夫可特作為治療杜氏肌營養不良癥的首選藥物。地夫可特是美國FDA于2017年批準的首個DMD治療藥物，適用于治療2歲及以上的DMD患者。該藥最初由西班牙公司Faes Farma，S.A.研發，后由Marathon Pharmaceuticals引進美國。2017年，Marathon以1.4億美元的價格將該藥出售給PTC Therapeutics。此外，全球有4款上市的治療DMD的“外顯子跳躍”療法，包括Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45（均來自Sarepta Therapeutics）以及Viltepso（來自NSPharma）。其中3款都來自Sarepta公司。外顯子跳躍技術是一種新興的基因療法，在治療Duchenne 肌萎縮癥(DMD) 中的應用非常有前途。它的原理是通過人工干預，使得基因組中某些外顯子(exon) 被“跳躍”過濾掉，從而讓含病變外顯子的基因組變得正常。Exondys 51是第一個獲批用于治療患有跳過外顯子51的基因突變的DMD患者的靶向療法；Vyondys 53和Viltepso用于治療另一組患有適合跳過外顯子53的基因突變的患者；Amondys 45用于治療患有適合跳過外顯子45的基因突變的患者。這些療法能幫助患者產生部分功能性的抗肌萎縮蛋白，減輕肌肉的無力和退化，但臨床療效都并不理想，且僅能針對約30%具有可跳過外顯子51、53或45的特定基因突變的DMD患者，需要定期注射給藥，每年費用接近100萬美元。Translarna (ataluren) 是一款作用于無義突變的口服小分子藥物，同樣來自PTC Therapeutics公司，2014年在歐盟獲批治療DMD，最初由PTC Therapeutics的科學家與賓夕法尼亞大學的Lee Sweeney實驗室合作發現，已在歐盟、巴西、俄羅斯獲批用于治療2歲及以上無義突變型杜氏肌營養不良癥(nmDMD)患者。Translarna（ataluren）是一種蛋白質修復療法，通過與終止密碼子結合，使核糖體對mRNA上過早的無義終止信號進行“通讀”（Read-through，即核糖體無視終止密碼子），讓細胞能夠產生全長的功能性蛋白，進而恢復抗肌萎縮蛋白的正常表達，且似乎對終止密碼子“UGA”特別有效。
