一種動物早晨四條腿，中午兩條腿，晚上三條腿走路；腿最多的時候，也正是速度和力量最小的時候。

—— 斯芬克斯之謎

眾所周知，“斯芬克斯之謎”的謎底是“人”，這一謎語正是描述了人類從出生走向衰老的過程。衰老，是每個人從降臨到這個世界后就要面對的事情，而“為什么會衰老”、“如何延緩衰老的發(fā)生”等問題，可謂是科學(xué)界最為深奧、最吸引人的話題。

捫心自問一下，你是否有過那么一瞬間感覺自己“老了”？是突然發(fā)現(xiàn)自己一口氣爬不上六樓了？或是在熬夜的時候感到心臟在“突突突”直跳？

雖說年齡只是個數(shù)字，但不同的生活方式以及健康狀態(tài)會使得身體呈現(xiàn)出不一樣的“年齡”，年近半百的劉耕宏教練曾自爆身體年齡僅有28歲，也有網(wǎng)友調(diào)侃自己是“28歲年齡但有著82歲的身體”。

近期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，70歲可能是人類身體真正“大不如前”的年紀。來自劍橋大學(xué)惠康-英國醫(yī)學(xué)研究委員會的學(xué)者們提出了一個新的衰老理論，他們發(fā)現(xiàn)造血干細胞在人的一生中不斷地、緩慢地累積基因突變，到了70歲后人體的血液成分及造血功能會急劇惡化，也就是說，70歲是一個年齡的分水嶺，古稀老人會明顯感覺到身體變得虛弱。該研究于6月1日發(fā)表在Nature上。

圖源：Nature

“體細胞突變學(xué)說”是眾多衰老學(xué)說之一，該理論認為，突變引起的細胞形態(tài)變化及功能失調(diào)或喪失是人體衰老的重要原因。那么由體細胞突變導(dǎo)致的分子損傷，是如何在70歲后突然爆發(fā)的呢？

為探究這一衰老的過程，研究者分析了10名年齡分布在0-81歲（涵蓋新生兒到老年人）的人類受試者個體，對他們體內(nèi)的3,579個造血干細胞進行了全基因組測序，并確定了每個細胞中包含的所有體細胞變異。在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建了各個個體的造血干細胞“家譜”，首次客觀地展現(xiàn)了血細胞之間的關(guān)系以及這些關(guān)系在人類一生中是如何變化的。

結(jié)果顯示，出生后造血干細胞或多能祖細胞平均每年累積17個突變，端粒長度也會隨著年齡增長而穩(wěn)步下降，在成年后每年平均損耗30.8個堿基對。以18歲成年來計算，在經(jīng)歷了52年后，古稀之年的老人造血干細胞共積累了近900個突變，端粒長度損失了1601.6個堿基對。

所謂量變引起質(zhì)變，研究者觀察到70歲以后造血干細胞的種群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，多樣性急劇下降。

65歲以下青中年個體的造血功能有著高度的克隆多樣性和穩(wěn)定性，具有20,000-200,000個造血干細胞或多能祖細胞，分裂出各種人體所需的紅細胞和白細胞，且每個干細胞的貢獻大致相等。

相比之下，70歲及以上人群的造血功能的克隆多樣性則顯著下降。在所有的老年受試者中，30%-60%的造血僅由12-18個干細胞完成，而每個干細胞會產(chǎn)生1-34%的血細胞。也就是說，年紀大了體內(nèi)主要干活的干細胞甚至不足20個，僅憑這一組擴增的干細胞克隆就貢獻了多達一半的血液生產(chǎn)，大大降低了克隆的多樣性。

這一現(xiàn)象的發(fā)生，是由于“驅(qū)動突變”這種罕見的體細胞突變而引起的。

事實上，干細胞產(chǎn)生的大部分突變是無害的。然而，這種罕見的驅(qū)動突變使得干細胞加速生長，正是這種“揠苗助長”導(dǎo)致干細胞產(chǎn)生質(zhì)量較差的血細胞。人在青中年時，這種驅(qū)動突變的干細胞并沒有生長優(yōu)勢，但到了70歲之后，它們便開始主導(dǎo)血細胞的產(chǎn)生。

于是，研究者總結(jié)出了一個新的模型，即體細胞突變導(dǎo)致年齡相關(guān)的造血結(jié)構(gòu)變化，這種“大哥”級別的干細胞在老年人的骨髓中占據(jù)主導(dǎo)地位，使得血細胞群多樣性顯著減少以及血液系統(tǒng)不可避免的轉(zhuǎn)變。

該模型也解釋了為什么在70歲之后，貧血、再生能力喪失、血癌（如白血病）等疾病的流行率顯著上升，以及為什么古稀老人會突然感受到身體的脆弱與衰老。

本研究的通訊作者Peter Campbell博士表示，我們首次解釋了人一生中逐步積累的體細胞突變是如何導(dǎo)致災(zāi)難性、不可避免的身體變化。“這個模型最令人興奮的地方在于，它還能應(yīng)用于其他器官系統(tǒng)。我們在人體內(nèi)許多的其他器官組織中，也觀測到這些帶有驅(qū)動突變的克隆體，它們會隨著年齡的增長而不斷擴大，最終增加罹患癌癥風(fēng)險以及引起其他與衰老相關(guān)的功能變化。”

在弄清衰老過程之后，研究者下一步要做的就是弄清這些突變是如何影響老年人的血液功能，來最大限度地減少疾病的發(fā)生，幫助他們健康地老去。對于“人類衰老之謎”的探究，還有很長的路要走......

撰文 | Swagpp