2019年5月7日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告，1類創(chuàng)新藥聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚來(lái)美）通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)上市，用于成人改善2型糖尿病患者的血糖控制。
糖尿病治療藥物聚乙二醇洛塞那肽注射液獲批上市
聚乙二醇洛塞那肽是長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，可促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，單藥或與二甲雙胍聯(lián)合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。聚乙二醇洛塞那肽注射液的上市將為2型糖尿病患者提供新的治療手段。
洛塞那肽并非國(guó)內(nèi)第一個(gè)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑，此前已有艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽等獲批上市，用于治療2型糖尿病。
胰高血糖素樣肽(GLP-1)可葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素的合成和分泌，并能減輕體重，在2型糖尿病及其相關(guān)的肥胖癥的臨床研究上倍受關(guān)注。
糖尿病和肥胖病患者的GLP-1分泌減少，且糖尿病患者分泌的GLP-1可能因糖基化而導(dǎo)致生理活性減弱。而且GLP-1在體內(nèi)極不穩(wěn)定, 血清半衰期僅為2min，在血漿中能迅速被二肽基肽酶IV (DPP-IV)降解，故針對(duì)GLP-1，產(chǎn)生了兩大類的降糖藥——抗DPP-IV降解的DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物。
DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物藥理作用
GLP-1類似物通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體（GLP-1R）, 激活cAMP依賴的PKA信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)胰島素釋放，同時(shí)也可以抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素來(lái)降低血糖，患者不易發(fā)生低血糖。
在胰腺β細(xì)胞中，GLP-1受體增加胰島β細(xì)胞的再生，抑制β細(xì)胞的凋亡，刺激葡萄糖濃度依賴性胰島素分泌, 降低胰高血糖素的釋放，只有當(dāng)血漿葡萄糖水平高于正常空腹血漿水平上述情況才會(huì)發(fā)生。在胃腸道中，GLP-1受體可以通過(guò)與其激動(dòng)劑結(jié)合，抑制胃腸道的蠕動(dòng)和胃液分泌，延遲胃排空，從而推遲從腸道吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而減少餐后血糖波動(dòng)。
所以，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)于糖尿病，尤其是2型糖尿病的治療提供了新方向。下面就國(guó)內(nèi)已上市的幾種GLP-1受體激動(dòng)劑作簡(jiǎn)單介紹。
艾塞那肽（exenatide）的通用名為百泌達(dá)（Byetta），由禮來(lái)和Amylin制藥公司共同研發(fā)推廣，2005年4月29日美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市銷(xiāo)售，用于那些通過(guò)服用常用口服藥而仍然無(wú)法控制血糖的2型糖尿病患者。2006年11月，百泌達(dá)獲得了歐盟的銷(xiāo)售許可。2009年5月，美國(guó)禮來(lái)公司正式宣布，其研發(fā)的新型糖尿病治療藥物百泌達(dá)（Byetta，艾塞那肽注射液），獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品許可證批準(zhǔn)。
艾塞那肽（百泌達(dá)）
艾塞那肽作為新型糖尿病治療藥物，幫助成千上萬(wàn)的2型糖尿病患者改善血糖控制水平，同時(shí)降低其低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。
艾塞那肽（百泌達(dá)）是首個(gè)獲批的2型糖尿病新型治療法——GLP-1受體激動(dòng)劑，與天然GLP-1具有53%的同源性。它具有各種獨(dú)特的益處，一方面可以模擬人體內(nèi)自然分泌的激素，從而幫助人體調(diào)節(jié)血糖水平，而且在患者不需要的時(shí)候，就會(huì)停止這種作用。另一方面可以恢復(fù)人體對(duì)制造胰島素的β細(xì)胞的第一時(shí)相分泌。第一時(shí)相分泌指的是由攝取食物而引發(fā)的胰島素分泌，而對(duì)于2型糖尿病患者而言，在患病初期就已經(jīng)喪失了這種反應(yīng)能力。
利拉魯肽（liraglutide）的商品名為諾和力，是由諾和諾德開(kāi)發(fā)的第二個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用的GLP-1受體激動(dòng)劑，于2014年9月獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，與天然GLP-1有97%的同源性。
利拉魯肽（諾和力）
利司那肽（lixisenatide）的商品名為利時(shí)敏，是由賽諾菲·安萬(wàn)特和丹麥生物制藥公司Zealand Pharma共同研發(fā)的于2013年2月被EM A授予上市許可證。利司那肽是一種獨(dú)特的短效GLP-1受體激動(dòng)劑，雖然其半衰期短于長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，但一天僅需一次注射，原因在于利司那肽與GLP-1受體親和度高，另外，可顯著抑制胃排空，因此于餐時(shí)作用顯著，降低三餐PPG，可作為餐時(shí)胰島素的替代，具有廣闊的使用前景。
賽諾菲糖尿病藥物
貝那魯肽是首個(gè)國(guó)產(chǎn)糖尿病創(chuàng)新藥GLP-1類藥物（也是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)GLP-1創(chuàng)新藥），商品名為誼生泰，于2017年獲批上市。這是中國(guó)糖尿病治療領(lǐng)域第一個(gè)創(chuàng)新藥，由上海仁會(huì)生物歷經(jīng)17年研發(fā)。是一款降糖效果顯著，無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減重作用顯著、又有心血管獲益的新型糖尿病藥物。
作為全球首個(gè)氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物，貝那魯肽餐時(shí)給藥、與人體GLP-1全同源的獨(dú)特作用機(jī)制、對(duì)肥胖合并餐后高血糖的2型糖尿?。═2DM）患者的顯著療效，以及更加適合國(guó)人的優(yōu)勢(shì)，使其成為糖尿病治療藥中的新銳，受到越來(lái)越多醫(yī)生和患者的認(rèn)可和關(guān)注，并被《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》推薦為臨床常用GLP-1制劑。
此外，艾塞那肽微球（商品名：百達(dá)揚(yáng)）與2018年1月2日在我國(guó)獲批上市，每周只需注射一次，用于2型糖尿病成人患者使用一個(gè)或多個(gè)口服藥物且控制飲食和鍛煉后仍無(wú)法控制血糖，幫助其改善血糖控制。該藥也是中國(guó)首次獲批的一周一次的 GLP-1 靶點(diǎn)降糖藥。
艾塞那肽微球（百達(dá)揚(yáng)）
此次獲批上市的聚乙二醇洛塞那肽注射液是派格生物醫(yī)藥（蘇州）有限公司自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物——長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑PB-119（聚乙二醇化艾塞那肽注射液），在美國(guó)和中國(guó)同步開(kāi)展臨床試驗(yàn)。通過(guò)在艾塞那肽基礎(chǔ)上進(jìn)行聚乙二醇化修飾，延長(zhǎng)藥物半衰期、最終實(shí)現(xiàn)一周一次皮下注射給藥即可平穩(wěn)有效控制血糖水平。
GLP-1受體激動(dòng)劑作為新一代降糖藥，其降糖效果僅次于胰島素，具有降糖效果強(qiáng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、起到減肥效果和使心血管獲益等多重優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用前景廣闊。隨著對(duì)GLP-1受體激動(dòng)臨床療效的更深入地了解，國(guó)內(nèi)外多個(gè)2型糖尿病防治指南與共識(shí)不斷強(qiáng)調(diào)并提升其在臨床治療的地位與重要性。
國(guó)內(nèi)外已上市GLP-1受體激動(dòng)劑
但是，GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物也不是十全十美的，也有一定的不良反應(yīng)。GLP-1受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道癥狀，主要見(jiàn)于治療初期，并且在10%~50%的患者中持續(xù)出現(xiàn)。這些不良反應(yīng)可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸減輕。GLP-1受體激動(dòng)劑引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很小，但是當(dāng)GLP-l受體激動(dòng)劑與已知引起低血糖的治療糖尿病藥物（如基礎(chǔ)胰島素、磺酰脲類、格列奈類）合用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生低血糖事件。
總之，從糖尿病治療的角度看，GLP-1受體激動(dòng)劑是非常理想的糖尿病治療藥物，市場(chǎng)潛力巨大，國(guó)內(nèi)外已有多家藥企在奮起直追，相信未來(lái)會(huì)有更多的新型藥物上市。
