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根據國際糖尿病聯盟IDF發布的《IDF全球糖尿病地圖》數據顯示，目前全球范圍內估計有4.63億成年人（年齡在20-79歲之間）患有糖尿病，占該年齡段世界總人口的9.3％。

中國國家衛健委的最新數據統計顯示，目前我國糖尿病患病人數已經超過1.298億，其中2型糖尿病是中老年人最常見的慢性病之一。而這一數量隨著老齡化率不斷提升，仍在持續快速增長。

在臨床治療方面，1型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命并控制高血糖及相關并發癥。2 型糖尿病患者雖不需要胰島素來維持生命，但當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時，仍需使用胰島素。高頻率的皮下注射胰島素嚴重降低了患者的生活質量。

為此，多年來長效胰島素及非注射型的胰島素制劑開發成為了糖尿病治療領域內的一個重點研發方向。今天，我們將重點介紹已進入III期臨床的口服胰島素藥物ORMD-0801。

口服胰島素挑戰

人體在攝入含有碳水化合物的食物后會迅速引起胰島素分泌，胰島素經肝門靜脈被肝臟從血液中分離出來。此時，肝門靜脈中胰島素濃度是體循環中的2-3倍，形成門靜脈/外周胰島素濃度梯度。這一濃度梯度有利于保持體內胰島素濃度的動態平衡（下圖左）。

而注射胰島素則直接進入體循環中，在組織內均勻分布，導致門靜脈/外周胰島素梯度平衡被破壞，進一步導致肝臟葡萄糖生產和肝糖原儲存之間的平衡被破壞，產生高血糖（下圖右）。若為控制血糖增加注射胰島素的劑量則可能會導致低血糖癥狀的出現。

以此為前提，口服胰島素經腸吸收后到達門靜脈并直接輸送至肝臟，然后輸送至外周循環，從而重建生理性的門靜脈/外周胰島素濃度梯度。因此，口服胰島素不僅在用藥便捷性和依從性上有優勢，其重建門靜脈-外周胰島素濃度梯度的治療優勢更是優于其他給藥途徑。

然而，胰島素作為一種多肽物質，在經腸吸收過程中面臨諸多困難，如一系列pH敏感蛋白酶的降解作用，腸道粘液層的阻擋等。目前，研究者主要通過抑制腸內酶消化功能和增加細胞旁路通道轉運等手段來促進口服胰島素的吸收。

ORMD-0801

ORMD-0801是由Oramed Pharmaceuticals從Hadasit Medical處引進的創新性口服胰島素。該藥所采用的口服多肽輸送系統通過添加含有大豆胰蛋白酶抑制劑以及鈣清除螯合劑的輔料，抑制小腸中蛋白酶的水解作用并改善多肽穿過腸上皮進入體循環的易位轉運，從而促進胰島素攝取。

該藥在II型糖尿病臨床試驗階段表現亮眼：

該項為期28天、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究的IIb期臨床試驗（NCT02496000）于2015年7月啟動，共招募了188名2型糖尿病患者?；颊呙咳账胺冒参縿┗虿煌瑒┝康腛RMD-0801（16 mg & 24 mg）。試驗主要終點為治療第4周相較于基線檢查時夜間血糖水平的平均變化，通過連續血糖檢測（CGM）測量。

試驗結果顯示，在安慰劑組中，平均夜間CGM較基線增加13.7±26.1 mg/dL，而合并ORMD-0801劑量組的CGM增加明顯較小，為1.7±23.5 mg/dL（p=0.0120），達到試驗主要終點。

此外，在24小時、空腹和日間CGM血糖控制方面，ORMD-0801劑量組同樣顯著優于安慰劑組。

目前，ORMD-0801用于治療2型糖尿病的III期臨床試驗和治療NASH的II期臨床試驗正在進行中。若能成功上市，將會有效改善糖尿病患者的日常用藥的依從性和舒適度，同時也為肽類藥物的口服制劑提供了全新的研發路徑。