講者：祝開思 整理：高照猛
甲狀腺相關眼病（thyroid-associated ophthalmopathy,TAO）是一種由多種甲狀腺疾病引起的眼部損害，TAO明名較為混亂，有Graves眼病（GO）、甲狀腺眼病、浸潤性突眼、內分泌眼病等。TAO絕大部分由Graves（97%）引起，但其它甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎亦可導致TAO，目前GO和TAO是國內外文獻中的常用命名。
一、流行病學
TAO的發病率研究受諸多因素的影響，包括檢測方法的敏感性等。對于總體人群而言，TAO發病率為：每年每10萬人中有19人發病，男女比例為3：16。未出現眼征的Graves病患者，25%會出現TAO，若加上已出現眼征的GD患者，比例將上升至40%。TAO在老年人及男性中更容易發展到嚴重狀態，其原因尚不清楚，可能與吸煙這一危險因素有關。在種族差異方面，歐洲人比亞洲人更易換TAO。
二、病因與發病機制
1.遺傳因素：各方研究多從Graves病著手。2.免疫因素：（1）共同抗原學說：甲狀腺和眼的共同抗原學說普遍為大家所接受。研究較多的是TSH。TAO患者體內常有多種針對自身抗原的自身抗體，其中以針對TSH的自身抗體最為重要。（2）眼外肌抗原：眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原、55KD抗原的研究相對較多。GD患者不論是否存在TAO，均可表達甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70%的TAO患者可以表達人眼外肌膜抗原的抗體，抗體滴度與眼病的臨床活動性和病程密切相關。（3）細胞免疫：至少有三種細胞合成病產生氨基葡聚糖，引起眼眶局部炎癥反應及水腫，刺激成纖維細胞增殖、分化為成熟的脂肪細胞，使眶后脂肪組織容量增加，導致突眼。3.環境因素：吸煙是TAO最重要的一個可改善的危險因素。可能的機制是：吸煙能導致氧化應激狀態，從而引起眼部纖維母細胞增殖反應；低氧也可以刺激眼眶成纖維細胞增殖并產生GAG；尼古丁和焦油可以使成纖維細胞在IFN-γ的作用下增強HLA-Ⅱ型分子的表達；香煙提取物可增加GAG產生及脂肪生成。
三、臨床表現
在臨床上，TAO的發病呈雙峰顯示。40歲左右為發病高峰，60歲左右為次高峰。女性較男性多見，男女比例接近1：6，嚴重病例常發于50歲以上和男性人群。TAO最常見的首發癥狀為眼瞼退縮，伴或不伴突眼，發生于70%以上的病人。1.眼瞼退縮、下落遲緩。2.眼瞼突出。3.軟組織受累：眼瞼充血腫脹，球結膜充血水腫，淚腺受累，眼眶軟組織腫脹，從而引起患者的一系列臨床癥狀：如眼部不適、眼干、脹痛、異物感、畏光、流淚、復視、視力下降等。4.眼外肌受累：受累較多的依次是下直肌、上直肌和內直肌，外直肌受累較少見。5.角膜受累：TAO患者眼眶軟組織水腫、眼瞼閉合不全常可導致角膜炎，角膜潰瘍等。6.視神經病變：視神經病變是TAO的繼發性改變，主要原因是由于眶尖眼外肌腫大對視神經壓迫、眶內水腫或眶壓增高所致。
四、TAO輔助檢查
1.實驗室檢查：甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體、TRH興奮試驗、T3抑制試驗等。2.影像學檢查：（1）眼科A超：精確地測量眼肌厚度。（2）眼科B超：形象和準確地顯示病變位置、形態、邊界等，較準確地判斷病變的組織結構。（3）眼眶CT：顯示眶內軟組織和眼眶骨性結構。（4）眼眶MRI：觀察眼眶結構形態學改變，評判眼病活動度。（5）核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度。
五、TAO診斷
90%以上TAO患者伴有GD，根據甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現，一般較易診斷。不典型的病例需通過相應的實驗室檢查、影像學檢查及其它檢查，可進行判斷。參照Bartley的TAO診斷標準，若患者出現眼瞼退縮：只要合并以下體征或檢查證據之一者可做出TAO診斷：甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20 mm，雙眼球凸度相差＞2 mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發現眼外肌增大；視神經功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經功能障礙，并排除其他眼病引起的類似的體征。
六、TAO治療方法
1.藥物治療：（1）糖皮質激素：療效快、確切，具有抗炎和免疫調節作用，是目前中重度活動期TAO的首選治療方法。治療方案：口服用藥：強的松60-100mg/d，3-6個月；靜脈注射：甲強龍0.5-1.0g/d，每周3d，應用3周（尤對嚴重且TSHR滴度高者療效更顯著）；球后結膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg/周。療效為63%-77%，療程往往局限于3-6個月，推薦累積的激素用量不超過6g。（2）免疫抑制劑：高劑量糖皮質激素不能取得良好效果時，可以嘗試環孢素A與糖皮質激素的聯合治療。（3）生長抑素：可以阻斷IGF-1與其受體的結合并減少血漿中的生長激素從而抑制IGF-1的作用。（4）云克：對炎性滲出物中PGE和組胺有影響，從而起到抗炎作用，抑制標志性炎癥因子及免疫相關因子的產生從而抑制異常免疫功能。（5）其它免疫抑制治療：抗CD20、秋水仙堿等療效及安全性有待進一步證實。細胞因子調節劑如：己酮可可堿可以抑制HLA-DR的表達和TNF-α的轉錄，抑制成纖維細胞增生、前脂肪細胞分化為脂肪細胞以及GAG的分泌；單克隆抗體英夫利昔單抗和可溶性TNF受體依那西普目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。（6）其它藥物治療：抗氧化劑如煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和GAG產生，可明顯改善眼部疼痛及復視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPAR-γ）拮抗劑：PPAR-γ是一類轉錄因子，參與脂肪形成，PPAR-γ激動劑可以刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞的轉化，PPAR-γ拮抗劑可能成為今后治療TAO的新方法。
2.眼眶放射治療：激素治療無效，同時伴有進行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。可以殺傷對放射線敏感的T細胞和成纖維細胞，對突眼或眼球活動受限以及復視效果較好。治療方案：累積劑量20Gy,每周1Gy，共20周。眼眶放射治療與糖皮質激素有協同作用。糖尿病視網膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌癥。
3.手術治療：眼眶減壓術指征：眼球前突造成暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經，引起視神經病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術方式：提上瞼肌后徙術、提上瞼肌截除術、Muller肌后徙術，軟骨片或異體鞏膜片移植，眼瞼縫合。眶減壓術可有效地改善復視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質量。
