作者：范建高（上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科）
導讀
隨著肥胖、糖尿病、代謝綜合征的流行，普通成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患病率高達3%～6%，并已成為肝硬化、肝細胞癌和肝移植愈來愈重要的原因。
節制飲食和（或）體育鍛煉在一年內減重7%以上對NASH有治療作用。然而，絕大多數患者難以有效減重，更難長期維持體重在理想范圍。即使接受減肥手術亦不保證完全逆轉NASH，高達50%以上的纖維化性NASH患者減肥術后肝纖維化并不改善甚至惡化。為此，針對NASH患者肝臟損傷的藥物治療至關重要。針對NASH不同致病途徑的2a、2b和3期臨床試驗是當前國內外新藥研發的熱點和難點，傳統的保肝抗炎藥物在NASH及肝纖維化治療中的作用和地位引人關注。
一、NASH的臨床試驗終點
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病譜包括單純性脂肪肝、NASH及其相關肝纖維化和肝硬化。單純性脂肪肝僅需改變生活方式的非藥物治療，而肝活檢證實的NASH，尤其是有顯著肝纖維化患者以及疑似NASH及進展期肝纖維化患者，還需要在改變生活方式的同時進行藥物干預。至今NASH的藥物治療研究主要聚焦于由NAFLD活動性評分（NAS）所定義的脂肪性肝炎的改善。除了改善NAS評分外，NASH組織學消退的證據也被認為是大多數NASH臨床試驗中的一個重要的基本終點。
很重要的一點就是要認識到即使NAS評分確實給出了很有價值的可用來評估個體NASH組織學方面的可量化的評分手段，但程度分級卻仍是主觀性的。觀察者間對NAS評估的主觀差異性問題，例如肝細胞氣球樣變（NASH的一種重要病理表現）至今仍懸而未決。另外，作為單獨的病理表現的氣球樣變并不是肝臟相關病死率獨立預測因子。為此，治療終點必須是能反映肝臟相關病死率的硬結局指標。越來越多的證據表明，肝纖維化是預測死亡的最佳因子，并且可能會充當NASH試驗臨床相關結局的最佳替代終點。
除了肝組織學改變外，伴肝硬化的NASH受試者的其他重要的結局指標還包括測定肝靜脈壓力梯度（HVPG）值，主要原因是肝硬化患者生存率下降與高于某個特定閾值的HVPG數值有關。盡管誰都想提高生存率，但由于NASH自然病程十分漫長，且這類人群還有其他合并癥，所以能找出這種終點的試驗會變得難以設計和執行。
盡管NASH組織學評估方面的價值是不可否認的，但是肝臟活檢是侵襲性的且不易被患者所接受。在臨床實踐中，為了評估肝損傷和肝纖維化好轉與否而重復肝活檢是不太可行的。目前，一系列研究正在開發和驗證一套非侵襲性方法用于評估NASH纖維化并記錄其進展或逆轉。為了加強NAFLD和NASH的新藥研發，必須攻克能否以非侵襲性方式確定這些治療學終點的一系列挑戰。
最后，除了那些能預測死亡率的重要臨床指標外，將能反映患者體驗的患者報告結局指標考慮在內也是極為重要的。因此，使用研究疾病所用的特定的有效的手段，比如在NASH臨床試驗中慢性肝病問卷調查（CLDQ）-NAFLD-NASH，將具有重要意義。
二、NASH新藥研發現狀
隨著對NAFLD/NASH發病機制研究的不斷深入，胰島素抵抗、脂肪毒性、氧化應激、免疫或細胞因子或線粒體功能改變，以及細胞凋亡等致病途徑共同參與了NASH的發生和發展。因此，針對這些發病機制的靶向干預是當前研究的熱點，目前這些治療靶點的探索分別處在不同研究階段，但是多數研究僅僅是圍繞單一靶點干預展開的，而針對NASH發病機制不同靶點的多種藥物聯合干預是將來研究的方向，治療靶點需要兼顧防治肝脂肪變、炎癥、肝細胞損傷及纖維化。
01
奧貝膽酸（OCA）
奧貝膽酸（OCA）是一種法尼酯X受體（FXR）激動劑，可以提高胰島素敏感性，減少肝脂肪變、炎癥和纖維化。在奧貝膽酸治療NASH的2期臨床試驗中，治療組NAS評分下降2分的比例顯著高于安慰劑組，并且肝纖維化無惡化趨勢。盡管治療組血脂紊亂加劇，但是聯用他汀能夠降低治療組血清LDL-C水平。該藥正在進行的3期臨床試驗的研究對象為NASH合并顯著肝纖維化（F2和F3），主要終點是肝纖維化改善且NAS積分不惡化或NASH消退且無肝纖維化惡化，同時有許多次要終點并觀察遠期結局，旨在客觀評估新藥療效和安全性。
02
Elafibranor
Elafibranor是過氧化物酶體增殖物激活受體-α和受體-δ雙重受體激動劑。在Elafibranor與安慰劑對照治療NASH的2b期臨床試驗的GOLDEN研究中，120mg/d的Elafibranor持續一年可以讓ITT人群NASH緩解且不伴肝纖維化惡化，活動期的進展性NASH患者效果尤其顯著。Elafibranor具有良好的耐受性且降低患者心血管代謝風險。治療組血清肌酐水平升高，停藥后恢復正常。正在進行的Elafibranor治療NASH的3期臨床試驗（RESOLVE-IT）將研究的主要終點定義為不伴肝纖維化惡化的NASH消退，該研究也將繼續跟蹤全因死亡率以及肝硬化和肝病不良結局發生率等遠期結局。
03
Cenicriviroc（CVC）
Cenicriviroc（CVC）是一種CCR2/CCR5趨化因子受體阻斷劑，能調節肝臟炎癥反應和肝纖維化之間的相互作用。在一項為期2年的2b期國際多中心隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，289例成年NASH患者應用了CVC，第一年的初步結果顯示該藥能改善肝纖維化程度而不加劇NASH，并且安全性良好，副作用主要有疲勞（2.8%）和腹瀉（2.1%）。另一項有關NASH治療試驗聚焦酰基輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑抑制肝臟脂質的從頭合成，初步研究顯示ACC抑制劑能降低血清ALT水平、肝臟彈性值以及磁共振檢測的肝臟脂肪定量。
許多新藥研發試圖逆轉模式動物NASH肝硬化，一旦有藥物在臨床試驗中被證實有效，必將推動該研究領域的快速進展。原先一直認為肝硬化不可逆轉，然而目前已發現治愈丙型肝炎病毒感染或抑制乙型肝炎病毒復制常可逆轉肝硬化。探討慢性肝炎肝纖維化時肝臟損傷自愈能力的機制或許可以產生新的治療方法，從而改變包括NASH在內的慢性肝病的患者自然史。
盡管全球在NASH的新藥研發領域熱情高昂且投入巨大，至今美國和歐盟食品藥品監督管理局并無認可的NASH治療方案，推測當前的研究成果會在不久的將來用于臨床實踐。鑒于肝纖維化是NASH患者死亡最強烈的預測因子，臨床上亟需治療NASH的新藥，更需防治NASH相關肝纖維化的新藥。當前所有進行中的2b期或3期抗纖維化藥物的臨床試驗都需要前后肝活檢確定肝纖維化的變化，這個要求給臨床試驗設計強制添加了一些限制，比如肝活檢的侵襲性，無法在試驗期間定期監測肝組織學改變。盡管肝活檢能獲取很多信息，但是NASH和肝纖維化分級方法并不能普遍且精確預測結局，用形態測量方法進行肝纖維化量化評估也許可以改善對NASH患者預后的判斷能力。在肝硬化確診后肝臟膠原蛋白還在累積增加，此時用標準病理評分方法不能發現這種變化，而用形態學測定方法評估膠原蛋白含量則可準確判斷肝纖維化的改變。
三、現有藥物對NASH的治療效果
美國肝病研究協會(AASLD)指南推薦，只有肝活檢確診的NASH患者需要考慮藥物治療。現在已有幾種藥物用于NAFLD和NASH的臨床試驗，但是由于出現了與預期不一致的結局和/或在隨機對照試驗中缺乏治療效益而未被推薦使用。
01
格列酮類藥物
格列酮類藥物能夠上調脂聯素的表達，增加脂肪細胞對脂肪酸的合成和攝取，從而減少肝臟和骨骼肌等器官脂肪酸的攝取。吡格列酮可以改善NASH患者肝組織脂肪變、炎癥、氣球樣變和NAS評分，達到NASH消退的目標，甚至可以改善肝纖維化。然而，如果血清ALT數值降至正常后就停藥，那么格列酮類藥物的療效就不能維持且會導致NASH復發。另外，需要關注吡格列酮增加體重、誘發心衰并可能膀胱癌的發病風險的副作用。美國肝病研究協會NAFLD最新指南指出，吡格列酮能夠改善伴或不伴2型糖尿病的NASH患者肝組織學病變，可在權衡患者效益風險之后決定是否應用。另外，2型糖尿病患者應用該藥之前建議先做肝活檢明確有無NASH。
02
維生素E
維生素E是一種抗氧化劑，它能通過阻斷肝細胞固有凋亡途徑和防止氧化應激，從而防治肝損傷。PIVENS試驗顯示，800IU/d的維生素E改善NASH患者肝脂肪變、炎癥、氣球樣變、NAS評分，實現NASH的消退。然而，長期使用維生素E可能與出血性卒中和前列腺癌發病風險升高有關。盡管如此，美國肝病研究協會NAFLD指南推薦，800IU/d的維生素E用于肝活檢確診的非糖尿病NASH成人。該指南也指出，不推薦維生素E用于糖尿病患者、未行肝活檢的NAFLD患者、NASH肝硬化或不明原因的肝硬化患者。
03
利拉魯肽
利拉魯肽是一種在進食后分泌的長效GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激動劑。GLP-1是由小腸和近端結腸L細胞分泌的，可以刺激胰島β細胞分泌胰島素，減少肝臟葡萄糖生成，延長胃排空時間，從而增加飽腹感，并具有心臟保護效益。天然GLP-1半衰期小于2分鐘，但是人工合成的GLP-1類似物利拉魯肽的半衰期可維持24小時。在一項2期臨床試驗中，每日一次皮下注射利拉魯肽1.8mg可逆轉NASH，并以最小的副作用（主要是腹瀉等胃腸道反應）改善關鍵代謝危險因素（BMI、血糖、HDL-C），有待進一步的3期臨床試驗驗證。
04
保肝藥
目前在我國廣泛應用的水飛薊素、雙環醇、多烯磷酰膽堿、甘草酸二胺、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸等保肝藥物的安全性良好，在藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病等患者中已取得相對確切的療效，但這些藥物對NASH和肝纖維化的治療效果需要設計嚴謹的臨床試驗求證。韓英等報道，對于合并糖調節受損和肝酶增高的NAFLD患者，在改變生活方式和口服二甲雙胍的基礎上，雙環醇（25 mg,tid,po）降低血清轉氨酶和改善NAFLD患者肝臟炎癥損傷的效果優于維生素E（100 mg,tid,po）。提示保肝抗炎藥物作為綜合治療的重要組分可用于NASH的輔助治療。
總之，盡管NASH的臨床流行病學研究已取得很多突破性進展，但是當前NASH唯一有效的治療方法還是減肥。在NASH新藥研發領域，擬要解決的關鍵問題之一是發現可替代肝活檢能精確反映死亡硬結局的非侵襲性治療終點，至今NASH臨床試驗還有許多關于最佳治療終點的爭論。肝活檢是臨床試驗療效評估最常用的評估方法，盡管其為次佳的和具有侵襲性的方法，NASH消退和（或）肝纖維化改善仍是廣為接受的治療終點，現有新藥臨床試驗主要聚焦在抗肝纖維化和治療NASH方面，兩種甚至多種藥物聯合治療或許前景更好。在有效藥物被證實或“特效”新藥出現之前，臨床醫生需加強NASH患者的體重管理和代謝及心血管危險因素的控制，并合理應用雙環醇等傳統的保肝藥物，從而爭取阻止肝病進展，減少肝病殘疾和死亡。
來源：肝膽相照公益行動
