前言
這幾年，我國的創新藥研發逐漸興起，但大多數創新藥研發企業都是在跟著國外走，選擇有潛力的靶點做Me-Too，部分企業所謂的新藥研發更是簡單到拿別人的藥物分子，輕微做一下結構改動就報上去了，有的項目總共合成的分子數都不超過100個。在這里，筆者對此不予置評，畢竟有的人運氣就是那么好，還能拿到風險投資，為什么不賭一賭呢？筆者撰寫此文，是希望大家在埋頭做研發的同時，也看看國外發展起來的一些研發新思路和新方法，從國外的思潮中，找到所謂的他山之石。
人類的科技正在高速發展，創新藥研發的手段也隨著科技的進步而逐漸改進。早在50年前，人們的藥物篩選還處于“刀耕火種”的時代，效率低，速度慢。60年代后期，史克公司的科學家首次引入了現代化的藥物篩選理念，使用細胞對藥物進行初篩，并且第一個產品西咪替丁在1977年獲得FDA批準。80年代以后，人們開始考慮使用計算機模擬的方法輔助藥物篩選，ALZA的創始人聯合當時的科學家開發出全球第一個計算機模擬的藥物篩選軟件，然而這些手段似乎一直沿用至今。
近年來最大的科技進步當屬人工智能（artificial intelligence，AI），有的人甚至把人工智能的誕生視為第三次工業革命的結束和第四次工業革命的開啟。在研發領域引入AI或許是2018年來最大的變化，而且就在前幾天，諾和諾德宣布裁減研發人員，重組研發模式，并引入AI的應用。盡管諾和諾德此公告一出，引發了廣泛關注，然而諾和諾德并非第一家布局AI的公司。
除了Atomwise，Sirenas、Insilico Medicine、Datavant、Verge Genomics、Engine Biosciences、XtalPi、Owkin和E-Therapeutics等都是AI驅動藥物設計與篩選的新銳，盡管他們的誕生時間并不長，但已經廣泛引起了制藥巨頭的關注，其中Sirenas已經與BMS達成了戰略合作。總而言之，AI的潛力無窮大，AI用于新藥研發已經初現端倪，相信在不遠的未來，隨著AI的高速發展，AI將從頭到尾地影響你我的制藥生活。
不要看到近年來生物藥開始斬頭露角就覺得小分子化學藥已經日薄西山，相反，人們對小分子化藥的認識只是剛剛開始。一方面，簡單的碳原子通過復雜地組合可以形成數百億計的新有機分子，但人類上市的新分子化學實體不過幾千個而已，加上研究失敗的，人類研究過的小分子化合物也只是冰山一角。另一方面，人們對已知分子的認識也只是基于某一個或某幾個靶點，隨著人類對靶點和疾病信息通路認識的逐漸系統化，對已知分子的重新定位是一件非常有意義的事情。近年來，隨著篩選技術的不斷進步和AI技術的應用，這些看似不可能的事，漸漸地已經變成了可能，它們正在推動小分子化藥突破瓶頸，向更寬、更深的空間發展。
截止目前，國外已經有企業在著手發展這些技術，比如打造強大的數據庫，收集盡量多的分子，以實現藥物的廣義篩選和大規模篩選，比如GDB-17數據庫、ZINK數據庫、REadily AvailabLe數據庫和EnamineStore數據庫等，這些數據庫已收錄了數億計的分子，在人工智能的幫助下，可實現分子與靶點進行自動匹配和定位。
總而言之，時代在改變，我們也需要隨時應變，隨便基于原有的藥物分子合成幾個相似分子就想搞出Me-Too的思想已經過時了。
之前人們對藥物的認識主要集中在小分子化合物和大分子蛋白上，對RNA藥物的研究和認識一直都是不溫不火。然而RAN在蛋白表達中起到至關重要的作用，通過合成一些短鏈的RNA可以干擾基因的表達，彌補部分基因的缺失或矯正不正常基因的表達。隨著近年來幾個RNA或RNAi藥物相繼獲批上市，RNA藥物也逐漸火了起來。截止目前，至少有十幾家公司有專門的RNA藥物研究計劃，包括大型制藥公司（Biogen，默沙東，諾華，賽諾菲和輝瑞），以及像Arrakis Therapeutics和Expansion Therapeutics 這樣的生物技術初創公司，兩家公司已經分別獲得3800萬美元和5500萬美元的A輪融資。
1924年，弗萊明發現了青霉素，開啟了人類探索抗生素的先河，40年代以后，成千上萬的抗生素陸續被開發出來，80年代以后，人類的常見細菌感染疾病已經得到有效控制，抗生素的開發也隨著走入低谷。長期以來，抗生素的研發沒有實質性的突破，而且新型抗生素上市后大多都被限制使用，研發抗生素變得無利可圖。
然而近年來的超級菌事件讓人們陷入了恐慌，有科學家認為每年將有70萬人死于超級菌，而且這一數字將在2050年上漲到1000萬人。嚴峻的局勢加上各國政府的鼓勵，新型抗生素的研發又再次熱了起來。值得注意的是，最近抗生素領域最令人興奮的突破之一是，東北大學抗菌發現中心主任Kim Lewis及其他的團隊于2015年發現了Teixobactin及其類似物。這種強大的新抗生素類被認為有抵抗超級菌的潛力。去年，林肯大學的研究人員成功合成了teixobactin，向前又邁出了重要一步。
截止目前，teixobactin和其部分衍生物已經進入臨床試驗，而且也有部分制藥企業加入了這一領域的競賽，如果不出意外，6-8年之后，這一類抗生素將步入市場，成為人類對抗超級菌的強有力武器。
何為現代化的表型篩選？表型藥物篩選是基于生物體表型的藥物篩選方法，傳統表型藥物篩選是在動物疾病模型上篩選能夠改變表型的化合物，再深入探索化合物發揮藥理作用的靶點及作用機制。近年來，表型藥物篩選重新受到廣泛重視，并被賦予新的內涵，形成了現代表型藥物篩選。隨著生物學研究相關技術和儀器設備的迅速發展，現代表型篩選與傳統表型篩選有些不同，可涉及更多更復雜的生理和病理過程，研究內容深入到細胞水平，通過細胞水平的表型變化來發現新型藥物。
2011年，David Swinney和Jason Anthony發表了一篇文章，對1999-2008年間上市藥物的發現方法進行了研究，結果發現，大部分First-in-class藥物 (28 個中的個17個)在發現過程中都采用了 現代化的表型篩選。這一有影響力的分析引發了自2011年以來表型藥物篩選的范式復興 ，最近，諾華公司的科學家對這一趨勢的現狀進行了回顧，并得出結論，雖然制藥研究組織在表型方法方面遇到了相當大的挑戰，但在過去的5年里，基于傳統靶點篩選出的藥物數量正在減少，而表型篩選卻在進一步增加，2018年更是大潮的到來。
去年年底，FDA批準了大冢制藥的數字化阿立哌唑，該藥物中含有一顆芯片，可實時監控藥物在患者體內的處置過程。雖然這是一個數字化醫療的典型案例，但這只是冰山一角，除了數字化的制劑，國外的先驅們已經著手探索數字化的器官，以輔助藥物的篩選。
活細胞內襯的微芯片不但可以徹底改變藥物的研發方式，而且對疾病的建模和個性化醫療都有幫助。這種植入細胞的微晶芯片被稱為“organ-on-a-chip”的藥物篩選模式，可以為科學家提供實時的數據，可有效彌補動物篩選藥物的不足。當然了，這種過于理論化的高科技仍然面臨著實用性的問題，而且也有人在倫理上懷疑這種方式的合法性。
這十幾年來，人們一直在探索3D打印技術，而且3D打印的藥片已經獲得FDA批準，然而3D打印藥片在醫藥界只是一種比較“Low”的手段，目前國外科學家已經開始探索生物打印了。何為生物打印，簡單地說就是一種類似3D打印的技術，但打印出來的不是一般東西，而是有生命的器官。
人類的很多疾病通過器官移植就能夠解決，這就好比汽車壞了可以更換零件一樣。然而人類的器官目前并不能按照零件一樣批量生產，生物打印技術有望讓這一愿望成為可能。不但如此，生物打印的器官還有望促進藥物的研發，讓藥物篩選變得簡單化。
Cellink是一家成立于2016年的公司，是世界上首批能夠提供3D打印生物聚合物的公司之一，Cellink已經與法國醫療技術公司CTI Biotech達成合作，專門生產癌癥組織，以大幅推進癌癥研究和藥物發現領域的發展。除了Cellink，OxSyBio也在積極探索生物打印技術，OxSyBio是一家從牛津大學剝離出來的公司，目前已經完成了1000萬英鎊的A輪融資。
