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2型糖尿病（T2DM）與骨關(guān)節(jié)炎（OA）皆是常見(jiàn)的疾病，并且其發(fā)病率在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)將會(huì)進(jìn)一步升高。由于2型糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率高，且兩種疾病存在相同的危險(xiǎn)因素，因此，同一患者常常同時(shí)罹患2型糖尿病與骨關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎與肥胖癥的關(guān)系已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的公認(rèn)，而2型糖尿病患者絕大部分患有肥胖癥。眾所周知，衰老即是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是骨關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素，根據(jù)美國(guó)本土的研究報(bào)道，在18至44歲年齡段人群中罹患2型糖尿病的人數(shù)高達(dá)460萬(wàn)，在45至64歲年齡段人群中罹患2型糖尿病人數(shù)高達(dá)1430萬(wàn)，在65歲以上人群中罹患2型糖尿病的人數(shù)高達(dá)1200萬(wàn)。骨關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)同樣存在相同的特點(diǎn)，影像學(xué)診斷的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)急劇增加，25歲以上人群中患有骨關(guān)節(jié)炎的比例將近14%，而在60歲以上人群中患有骨關(guān)節(jié)炎的比例猛增至60%。

2型糖尿病(T2 DM)是一種高度流行的復(fù)雜疾病，其發(fā)病受到遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的共同影響，特別是會(huì)導(dǎo)致超重和肥胖的不良生活習(xí)慣。年齡越大，患病率越高，65歲以上人群中有10%以上有T2 DM。這種疾病合并了幾種缺陷，其中包括胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的缺陷，以及主要存在于骨骼肌和肝臟但也存在于其他組織的細(xì)胞胰島素抵抗。長(zhǎng)期的高血糖，無(wú)論是在空腹還是餐后狀態(tài)，都會(huì)導(dǎo)致晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)、氧化應(yīng)激和低度炎癥，并導(dǎo)致血管損傷，主要損傷發(fā)生在心臟、腎臟、眼睛、神經(jīng)，其他組織同樣會(huì)受到不同程度的損傷。

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，近一半(47.3%)的T2 DM患者患有某種類型的關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種影響手、髖、膝關(guān)節(jié)的異質(zhì)性疾病。除了不同的定位外，學(xué)術(shù)界已經(jīng)提出了不同的OA表型，包括與年齡相關(guān)的、與代謝綜合征(Mets)相關(guān)的(與腹部肥胖密切相關(guān))、與遺傳相關(guān)的和創(chuàng)傷后OA。在與Mets相關(guān)的OA中，超重/肥胖對(duì)關(guān)節(jié)的機(jī)械影響可能很容易解釋下肢OA。Mets的其他成分，包括血糖異常(可被認(rèn)為相當(dāng)于糖尿病前期狀態(tài))、高血壓和致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常可能共同或獨(dú)立參與OA的病理生理。值得注意的是，根據(jù)統(tǒng)一的定義，超過(guò)四分之三的T2 DM患者患有代謝綜合征。到目前為止，盡管沒(méi)有在同一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)OA的嚴(yán)重程度與代謝綜合征之間存在顯著的關(guān)聯(lián)；但是，有癥狀的膝關(guān)節(jié)OA的影像學(xué)分級(jí)被發(fā)現(xiàn)與高血壓、血脂異常和代謝綜合征顯著相關(guān)。

在本篇文獻(xiàn)綜述中，我們?cè)噲D探討T2 DM是否與體重超負(fù)荷之外的OA有關(guān)，以及T2 DM是否可能在OA的病理生理中發(fā)揮作用。T2 DM對(duì)OA治療預(yù)后的影響也是一個(gè)令人感興趣的話題。目前，有多種藥物治療可供選擇，這可能能夠滿足對(duì)OA的癥狀的治療需求。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些最常用的治療OA的藥物伴隨著不可忽視的副作用，包括撲熱息痛和非甾體抗炎藥(NSAID)。此外，我們回顧了已發(fā)表的文章，以期討論T2 DM與OA同時(shí)存在是否會(huì)對(duì)OA的治療帶來(lái)額外的問(wèn)題。

2型糖尿病人群中OA的發(fā)生與發(fā)展

盡管T2 DM與OA之間的因果關(guān)系仍未明確，但是兩者疾病存在相關(guān)性已經(jīng)被證實(shí)。Louati等人對(duì)納入100多萬(wàn)參與者的49項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)OA和T2 DM顯著相關(guān)。OA組患T2 DM vs 非OA組患T2 DM的OR值為1.41(95%CI為1.21，1.65)，OA組患者中罹患T2 DM的比例為14%。在該人群(平均年齡61歲)中，T2 DM患者中OA的患病率為30%(38%的手部OA、12%的髖部OA和17%的膝骨性關(guān)節(jié)炎)。在另一項(xiàng)Meta分析中，僅包括控制體重或體重指數(shù)(BMI)的研究表明，T2 DM患者OA的發(fā)生率也很高，與非T2 DM人群相比，OR為1.25 (95%CI為1.05，1.46)。

T2 DM可能是OA進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，T2 DM與關(guān)節(jié)間隙狹窄度進(jìn)展(Joint Space Narrowing，JSN)相關(guān)，認(rèn)為T(mén)2 DM是膝骨關(guān)節(jié)炎患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Mets或其他代謝因素與影像學(xué)進(jìn)展之間存在任何關(guān)系。T2 DM是關(guān)節(jié)置換術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。在控制了年齡、體重指數(shù)和其他潛在的混雜因素后，罹患T2 DM的患者因嚴(yán)重OA需進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍。罹患T2 DM的患者合并OA時(shí)，往往存在更嚴(yán)重的臨床癥狀和更明顯的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變。

OA的病理生理及與糖尿病的關(guān)系

T2 DM對(duì)OA的致病作用主要通過(guò)兩個(gè)途徑：(1)慢性高血糖，導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織中氧化應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和AGEs的過(guò)度產(chǎn)生；(2)胰島素抵抗，可能在局部發(fā)揮作用，但也可能通過(guò)全身低度炎癥狀態(tài)發(fā)揮作用。瘦素(Leptin)是一種主要由脂肪組織分泌的脂肪因子，能促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，增加軟骨細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和肥胖也與游離脂肪酸(FFA)升高有關(guān)，F(xiàn)FA可能調(diào)節(jié)OA的進(jìn)展。

在永生化的人軟骨細(xì)胞和原代培養(yǎng)的人軟骨細(xì)胞的培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)胰島素通過(guò)降低LC3Ⅱ的表達(dá)和增加Akt和rpS6的磷酸化而下調(diào)自噬。自噬是關(guān)節(jié)軟骨中一種重要的內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，在T2 DM和OA患者中，該機(jī)制存在缺陷。胰島素治療后，MMP-13和IL-1b表達(dá)增加。此外，與正常人和非糖尿病OA患者相比，糖尿病OA患者的軟骨細(xì)胞LC3降低，p-rpS6表達(dá)增加。胰島素抵抗和T2 DM通常是內(nèi)臟肥胖的結(jié)果，內(nèi)臟肥胖是促炎細(xì)胞因子的重要來(lái)源，可導(dǎo)致輕度慢性代謝性炎癥，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷。由于糖尿病患者滑膜組織的局部胰島素抵抗，可能對(duì)關(guān)節(jié)組織造成損害，但關(guān)節(jié)損害也可能來(lái)源于全身低度炎癥狀態(tài)的影響。胰島素是滑膜炎癥和分解代謝的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，肥胖患者胰島素抵抗的發(fā)生將削弱胰島素減輕OA炎癥和分解代謝介質(zhì)的能力。

軟骨是一種無(wú)血管化、不受神經(jīng)支配的組織，它通過(guò)關(guān)節(jié)腔的滑液和軟骨下骨獲取營(yíng)養(yǎng)。軟骨細(xì)胞是表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)(特別是GLUT-1、GLUT-3和GLUT-9)的糖酵解細(xì)胞。在正常條件下，能夠感知細(xì)胞周圍的葡萄糖濃度并調(diào)節(jié)GLUT的表達(dá)。軟骨細(xì)胞適應(yīng)局部葡萄糖水平的能力在OA過(guò)程中喪失，這可能與高葡萄糖攝取和潛在的葡萄糖毒性相關(guān)。局部高糖濃度導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化的減少，這可能進(jìn)一步降低OA已降低的軟骨再生潛力。

目前，高血糖對(duì)滑膜的影響尚不清楚。高濃度葡萄糖通過(guò)氧化應(yīng)激增加滑膜成纖維細(xì)胞表達(dá)促血管生成因子。糖尿病在體內(nèi)模型中引起更多的滑膜炎癥，已知滑膜新生血管可在局部誘導(dǎo)促炎細(xì)胞，這與臨床觀察到糖尿病患者比非糖尿病患者膝關(guān)節(jié)OA更多的滑膜炎是一致的。與非糖尿病OA患者滑膜相比，T2 DM-OA患者滑膜中巨噬細(xì)胞明顯增多，TNF-a水平明顯升高。此外，在T2 DM患者OA成纖維樣滑膜細(xì)胞培養(yǎng)中，胰島素受體的胰島素依賴性磷酸化和絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt(在胰島素作用的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用)被減弱，證實(shí)T2 DM患者OA患者滑膜存在胰島素抵抗。

已知糖尿病可減少骨重塑，高血糖濃度與膝關(guān)節(jié)骨髓病變有關(guān)，而骨髓病變可預(yù)測(cè)OA結(jié)構(gòu)損傷。糖尿病晚期膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨的丟失是由較低的骨密度和較高的孔隙率確定的，與體重?zé)o關(guān)。AGE（晚期糖基化終末產(chǎn)物）在糖尿病患者軟骨下骨中的蓄積大于非糖尿病患者，這可能影響軟骨下骨的機(jī)械阻力并表現(xiàn)出促炎反應(yīng)。

眾所周知，糖尿病可導(dǎo)致微血管改變，增加患某些骨關(guān)節(jié)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。同樣的機(jī)制(即微血管改變的存在)似乎也存在于糖尿病和OA之間。軟骨下骨存在動(dòng)脈和靜脈穿插其中。對(duì)于長(zhǎng)骨(如髖部)，有四條動(dòng)脈輸入，即滋養(yǎng)動(dòng)脈、骨膜動(dòng)脈、干骺端動(dòng)脈和骨骺動(dòng)脈。特別是，長(zhǎng)骨頭的軟骨下區(qū)域是高度血管化的，這表明軟骨下骨對(duì)血液供應(yīng)的需求很高。由于糖尿病可導(dǎo)致相應(yīng)的微血管改變，糖尿病也可能通過(guò)這一途徑增加OA的風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病患者使用抗骨關(guān)節(jié)炎藥物的安全性

☆ 撲熱息痛

撲熱息痛被廣泛應(yīng)用于OA的第一線鎮(zhèn)痛，盡管撲熱息痛治療疼痛、生理功能和僵硬的作用微乎其微。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明撲熱息痛會(huì)引起胃腸、心血管、肝臟和腎臟的不良事件，這就對(duì)其常規(guī)的長(zhǎng)期使用提出了疑問(wèn)。標(biāo)準(zhǔn)劑量的對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)的急性肝功能衰竭、撲熱息痛所致肝毒性，甚至需要進(jìn)行肝移植治療的報(bào)告，是關(guān)于撲熱息痛的一個(gè)令人廣泛關(guān)切的問(wèn)題。服用撲熱息痛的人患肝功能異常的可能性比不服用撲熱息痛的人高出近4倍。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和更為嚴(yán)重的脂肪性肝炎(NASH)在T2 DM患者中發(fā)生率約為50和70%。它們既影響那些轉(zhuǎn)氨酶升高的人，也影響那些水平正常的人。肥胖和T2 DM也常與NAFLD相關(guān)，肥胖和NAFLD都能增加包括撲熱息痛在內(nèi)的不同藥物肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。此外，數(shù)據(jù)表明，在糖尿病動(dòng)物模型中，撲熱息痛的肝臟毒性增加；相反，二甲雙胍可能對(duì)撲熱息痛的肝毒性有一定的保護(hù)作用。然而，在缺乏進(jìn)一步的臨床資料的情況下，在考慮使用大劑量撲熱息痛治療T2 DM和晚期NAFLD/NASH患者的OA相關(guān)疼痛時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

☆ 非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）

非甾體抗炎藥被廣泛使用，并與急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟疾病和心血管疾病有關(guān)。T2 DM引起腎功能衰竭，T2 DM和高血壓已成為終末期腎病最常見(jiàn)的病因，占50%以上。在高危人群中，使用非甾體類抗炎藥與增加住院風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；例如，與未使用非甾體類抗炎藥的患者相比，每10000名使用非甾體類抗炎藥治療30天的人多住院20次。在一般人群中，NSAID使用人群首次診斷AKI的風(fēng)險(xiǎn)是非NSAID使用人群的3倍。在非甾體抗炎藥使用人群中，常見(jiàn)病因?yàn)楦哐獕?83%)、關(guān)節(jié)炎(71%)、心力衰竭(44%)、慢性腎臟病(36%)和糖尿病(35%) 。 盡管抗高血壓藥物對(duì)心血管有好處，但當(dāng)它們與非甾體抗炎藥同時(shí)使用時(shí)，可能需要保持警惕。因?yàn)榉晴摅w抗炎藥與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)或利尿劑之間的藥物-藥物相互作用引起的AKI是一種常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，其中約四分之一的病例是嚴(yán)重的急性腎損傷。某些心血管藥物的使用與AKI風(fēng)險(xiǎn)增加5倍有關(guān)。利尿劑的風(fēng)險(xiǎn)最大，同時(shí)使用非甾體抗炎藥和利尿劑發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)高于和非甾體抗炎藥和鈣通道阻滯劑。在使用環(huán)利尿劑/醛固酮拮抗劑的人群中，75歲以上人群和腎功能損害患者的AKI風(fēng)險(xiǎn)最高。

T2 DM患者心血管疾病的負(fù)擔(dān)很大，大約三分之一到一半的成人T2 DM患者患有冠心病，這是T2 DM患者早期死亡的主要原因。T2 DM是冠心病所有癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是心力衰竭、心絞痛、再發(fā)性心肌梗塞和心臟性猝死，T2 DM患者的發(fā)病率至少是非糖尿病患者的兩倍。所有非選擇性非甾體抗炎藥和COX-2抑制劑都有潛在的胃腸和心血管毒性（CV）。因此，根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)因素以及患者的伴隨疾病和醫(yī)療條件，在可用非甾體類抗炎藥類別中的藥物選擇是由安全狀況決定的。雖然以前認(rèn)為NSAID對(duì)COX-2酶的選擇性決定了CV的毒性分布，但最近的結(jié)果表明CV的風(fēng)險(xiǎn)可能是藥物特異性的；與所有其他NSAID相比，羅非昔布是唯一與CV事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的NSAIDs。依托利昔布和布洛芬可能比塞來(lái)昔布有更大的CV風(fēng)險(xiǎn)，而塞來(lái)昔布與萘普生發(fā)生CV的風(fēng)險(xiǎn)相仿。在治療患有T2 DM、高血壓的OA患者中，在應(yīng)用同等有效劑量的情況下，使用羅非昔布而不是塞來(lái)昔布或萘普生可顯著提高24小時(shí)收縮壓。

對(duì)于手和膝關(guān)節(jié)的OA，外用非甾體類抗炎藥具有療效，其全身血藥濃度比口服非甾體類抗炎藥少得多。觀察性研究和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)的事后分析表明，長(zhǎng)期局部應(yīng)用1%雙氯芬酸鈉治療具有NSAID相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)升高的患者是安全的，如老年人和T2 DM、高血壓和心血管疾病并存的患者。

討論

雖然已知T2 DM和OA經(jīng)常共存，但這兩種疾病之間是否存在任何因果關(guān)系仍是一個(gè)值得研究的問(wèn)題。對(duì)涉及100多萬(wàn)名參與者的研究分析表明，T2 DM和OA明顯相關(guān)，即使在控制體重的情況下，T2 DM患者患OA的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。有證據(jù)支持T2 DM通過(guò)兩條主要途徑在OA發(fā)病中發(fā)揮作用：一是慢性高血糖引起的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織中促炎細(xì)胞因子和AGEs的過(guò)度產(chǎn)生；二是可能影響局部和全身低度慢性炎癥的胰島素抵抗。血糖異常(包括T2 DM)僅是Mets的一個(gè)因素，Mets的其他成分(包括高血壓和致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常)是否共同或單獨(dú)影響OA的病理生理尚待探討。T2 DM對(duì)OA預(yù)后的影響也引起了研究者的興趣。 T2 DM的存在與OA的進(jìn)展、嚴(yán)重的臨床癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，而T2 DM的治療可以減少膝關(guān)節(jié)OA的進(jìn)展。2型糖尿病對(duì)關(guān)節(jié)置換有負(fù)面影響，包括功能下降和關(guān)節(jié)置換翻修率增加。

在這篇綜述中，我們?cè)噲D探討T2 DM的同時(shí)存在是否會(huì)給OA的藥物治療帶來(lái)任何額外的安全問(wèn)題。由于糖尿病患者的脆弱性，建議優(yōu)先考慮那些益處不超過(guò)危害的藥物是至關(guān)重要的。越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些最常用的抗OA藥物，包括撲熱息痛和非甾體類抗炎藥，其安全性存在疑慮。撲熱息痛與一定程度的肝臟毒性有關(guān)。肝臟疾病(NAFLD)在2型糖尿病(T2 DM)患者中經(jīng)常發(fā)生，對(duì)乙酰氨基酚能否安全地應(yīng)用于合并有T2 DM和NAFLD的OA患者尚待確定。非甾體抗炎藥(NSAID)與腎損害有關(guān)，已有報(bào)道非甾體抗炎藥(NSAID)與其他藥物(如抗高血壓藥物)之間的藥物相互作用導(dǎo)致腎損傷。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑中的抗糖尿病藥物類有可能影響腎功能，特別是當(dāng)存在導(dǎo)致脫水的條件時(shí)；因此，不推薦同時(shí)使用NSAID和SGLT2抑制劑。非甾體抗炎藥增加了普通人群患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，雖然沒(méi)有直接證據(jù)表明糖尿病患者使用非甾體抗炎藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，但由于2型糖尿病是心血管疾病的一個(gè)突出危險(xiǎn)因素，我們可能推測(cè)糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)更高。

總之，選擇治療罹患T2 DM的OA患者的癥狀的治療方法可能需要仔細(xì)考慮證據(jù)基礎(chǔ)，以避免不利的安全問(wèn)題。需要進(jìn)一步的研究，以便更好地確定治療OA患者合并T2 DM的任何安全問(wèn)題，并優(yōu)化患者的長(zhǎng)期管理。

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