皮膚再生受到一系列因素的制約。若能研究清楚每一個因素所發揮的作用，則有望研發出治療燒傷及疤痕的新方法。
皮膚是身體最大的器官。雖然皮膚看起來像是一張由“細胞”組成的包裝紙，但其作用卻多種多樣，比如抵抗微生物入侵，調節體溫等。
但皮膚有一個重大缺陷：嚴重受損的皮膚可以愈合，卻無法再生，而且還會留下疤痕。這些疤痕不僅只是影響美觀而已。疤痕組織會限制一個人的運動能力，因為它缺少汗腺，妨礙身體降溫。疤痕組織看似比正常皮膚厚，實際上卻比正常皮膚脆弱。
來源：Marco Melgrati
作為人類，留疤是很難避免的一件事。但在三十年前，有人發現了最最年輕的患者并不會留疤。Michael Harrison當時是加州大學舊金山分校的一名兒科醫生。他在給胎兒做手術時意外發現了幸存兒身上的一個奇妙現象。他在子宮內胎兒身上留下的切口似乎在愈合后不會留下任何疤痕。
Harrison讓他實驗室里的博士后研究員Michael Longaker研究了這一現象。Longaker當時是持懷疑態度的。因為他的老板是當時唯一從事胎兒手術的醫生，他說：“我的第一反應是‘天啊，這又不是什么重大醫療衛生問題，畢竟你是唯一一個制造[胎兒]傷口的人。’”。
但是沒過多久，Longaker便意識到這個問題的潛在影響：解開子宮內的無痕愈合之謎，或許可以發現促進宮外無痕愈合的方法。他說：“從第一年的不情不愿到后來對結疤問題的深深癡迷，我一共在實驗室呆了四年。”
Longaker現在是斯坦福大學的一名整形外科醫生，重點研究再生醫學，但他仍未完全破解這個謎團，其他研究人員也是一籌莫展。
雖然大量研究為理解疤痕產生提供了寶貴資料，但是卻很少提出具有臨床價值的療法。“現在已經取得了一些進展。”匹茲堡大學麥高恩再生醫學研究所（McGowan Institute for Regenerative Medicine）副所長Stephen Badylak說。但是，這些進展遠遠趕不上這項研究在20世紀80年代起步初期的人類預期。
盡管如此，許多研究人員仍在謹慎中持樂觀態度，他們相信深入理解結疤機制將為找到減少結疤的新方法奠定基礎。去年9月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了首個“噴霧”型皮膚療法；此外，大量其它皮膚愈合產品也正處于臨床試驗中。
Badylak表示，皮膚再生領域正朝著另一個方向發展。現在的研究人員不再是先利用培養皿培養皮膚，再將其移至到人體身上；而是把身體當作一個生物反應器，促進皮膚發揮其在胎兒發育階段所發揮的功能——再生。他們希望更進一步地弄清楚疤痕是如何產生的，以及如何從源頭上阻止疤痕的產生。
演化優勢
皮膚被割破了會流血，之后又會愈合。一開始，傷口先形成凝塊，阻止血液流動，從而激活急性炎癥反應。
免疫細胞會聚集到傷口區域，清理細菌和碎屑，同時皮膚表皮的角質細胞快速分化，封閉傷口，防止感染。
隨后，傷口進入愈合過程。紡錘狀的纖維母細胞遷移至受傷區域，分泌膠原蛋白和其它提供組織結構的蛋白質。受傷后約三周內，傷口便會愈合。
雖然這種愈合速度很快，但存在一個重大問題：它常常會留下疤痕，尤其是切口較深的時候。
在健康的皮膚中，膠原纖維會形成晶格。但是在傷口愈合期間，纖維母細胞分泌的膠原纖維相互平行，由此形成的組織較為僵硬、脆弱。
這是因為演化選擇了速度而非完美：在抗生素被發現之前，傷口愈合較慢可能意味著會發生感染或延長出血時間。“這是一個關于生與美的抉擇。”加拿大卡爾加里大學的干細胞生物學家Jeff Biernaskie說。
如果皮膚修復范圍較小，一般不會引發什么大問題。但是，大面積的疤痕可能會改變一個人的一生。
威斯康星大學醫學與公共衛生學院研究傷口愈合的燒傷外科醫生Angela Gibson表示，疤痕組織“不具備正常皮膚所具備的伸展性、活動性和活動范圍”。當關節處皮膚出現傷痕時，問題尤其嚴重。Gibson說，試想一下無法握住叉子，或是無法抬起手臂洗頭吧。
然而，疤痕也許并非無法避免。胎兒皮膚只在妊娠后期才會結疤，這意味著人類皮膚至少具備一定的再生功能。研究人員所要做的是努力解鎖皮膚的這些功能。
神奇的纖維母細胞
胎兒傷口并非唯一可以抵御結疤的傷口。賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的皮膚科醫生Thomas Leung注意到，老年人的傷疤一般比青年人的傷疤更薄。為了弄清緣由，Leung開展了小鼠研究。他和同事在年輕小鼠和年老小鼠的耳朵上打洞，然后比較二者的傷口愈合情況。
Leung表示，對于1個月大的小鼠，傷口愈合后會留下較深的疤痕，而且無法完全閉合——與人類打耳洞的情況類似。而18個月大的小鼠（相當于65歲的人類）所需的愈合時間較長，但是耳洞能完全閉合，而且疤痕較少。在小鼠背部可以觀察到同樣的傷口愈合情況。
人類皮膚纖維母細胞的熒光顯微圖。
來源: Vshyukova/SPL
Leung與同事想知道是否是年輕小鼠血液中的某種成分促進了疤痕的形成。為了驗證這一想法，他們利用一種名為“異種共生”的技術，把年輕小鼠和年老小鼠連在一起，共用一個循環系統。結果發現，暴露于年輕小鼠的血液中會導致年老小鼠的傷口結疤。
進一步研究找到了潛在的“罪魁禍首”：一種名為Cxcl12的基因，這種基因能編碼一種名為基質細胞衍生因子-1(SDF1)的蛋白質。當Leung團隊敲除SDF1后，即使是年輕小鼠的傷口也能在極少留疤的情況下愈合。這一發現指明了如何在人體中實現傷口無痕愈合的方法——抑制CXCL12的活性。
事實上，市面上已有一種藥物可以干預SDF1通路——普樂沙福。該藥被用于在某類癌癥患者的體內調動骨髓干細胞。Leung與同事希望開展臨床試驗，測試普樂沙福是否能最大程度地減少瘢痕疙瘩復發。瘢痕疙瘩是一種傾向于持續生長的隆起性厚疤痕。同時，他們也在研究SDF1是如何促進初始疤痕形成的。
結疤是一個復雜的過程，SDF1只是參與其中的一個因子而已。另一個不容忽視的重要因子是纖維母細胞。疤痕組織被認為是由纖維母細胞導致的。Biernaskie說：“我們一直以來的假設是纖維母細胞都是一樣的。”
但是過去5年的研究發現，纖維母細胞由不同的細胞群組成，其中一些細胞群對于疤痕形成的作用尤其大。
2015年，Longaker與同事全面統計了小鼠后背皮膚上的纖維母細胞。他們在小鼠后背上制造一個了傷口，發現在兩種纖維母細胞系中，只有其中一個表達同源盒蛋白engrailed-1（homeobox protein engrailed-1）的細胞系對大部分疤痕組織的形成負有責任。
他們在小鼠體內讓這些細胞失活，傷口愈合的速度便會放緩，但是形成的疤痕組織也會減少，這與缺少SDF1的小鼠情況類似。
Longaker相信，如果他和其他研究人員可以找到一種方法來識別并阻斷人體內相同的纖維母細胞，則有可能促使傷口通過一種類似再生的路徑愈合。“如果未來5-7年，我們不針對人類開展類似研究，我一定會覺得遺憾。”他說。
雖然某些纖維母細胞是明顯的疤痕形成驅動因子，但是另有研究顯示，纖維母細胞也會促進再生愈合。大約十年前，佩雷爾曼醫學院的皮膚科醫生George Cotsarelis及其同事嘗試開發一個小鼠模型，專門了解干細胞在毛囊中的作用。
在那之前，科學家一直認為成體毛囊一旦消失就無法再生。但是，Cotsarelis團隊注意到一種奇怪的現象：當他們在一只基因正常的小鼠背部制造一個大傷口后，傷口中間重新長出了毛發。
更奇怪的是，毛囊周圍的皮膚似乎是正常皮膚，毛囊下面還形成了一層脂肪——這種情況一般不會發生在疤痕組織下面。
2017年，Cotsarelis領導的一支團隊表明，小鼠身上的新毛囊會分泌生長因子骨形態生成蛋白（BMP），它們可以將纖維母細胞轉化成脂肪細胞。Costarelis說：“真正了不起的地方在于，一旦有了毛囊，它便能在某種程度上使皮膚正常化。”
人體纖維母細胞似乎也能夠轉變為脂肪細胞。研究團隊從疤痕疙瘩中取出纖維母細胞，使其暴露于BMP，或者將其置于分泌BMP的毛囊附近，發現它們也能夠轉化為脂肪細胞。
這些發現說明，受損皮膚有可能實現再生，結疤也可以避免。但是Cotsarelis表示，要將上述研究轉化為實際療法還面臨著不小的困難。
實現皮膚再生需要在正確的時間，用正確的劑量傳遞正確的信號。他舉例說：“毛囊形成時，它們相互之間的間距是由生長因子梯度決定的。”若更改生長因子梯度，即使是微調，也有可能改變毛囊形態，甚至是功能。“精準是必需的。”他說。
尋找合適模型
大部分關于傷口愈合的研究都將小鼠作為實驗對象，而小鼠與人類之間存在一些重大差別：小鼠皮膚較為松弛，而人類皮膚更為緊致。此外，小鼠傷口通過收縮達到愈合效果，即傷口通過收緊愈合而不是被填滿愈合。“我不知道為什么有人會覺得能在小鼠身上進行類似試驗，再轉化用于人類。”Gibson說。
為了尋找更好的模型，肯塔基大學的發育及再生生物學家Ashley Seifert于2009年前往肯尼亞，開始研究非洲刺毛鼠（Acomys kempiand Acomys percivali），該物種具有一種獨特的防御機制。
非洲刺毛鼠的皮膚很容易撕裂，使其能夠從捕食者的口中逃脫。Seifert原本希望發現這類小鼠的快速傷口修復能力，或是預防感染的方法。但是，他和同事發現了更加不可思議的現象：非洲刺毛鼠的傷口能夠相對無痕地愈合。
非洲刺毛鼠是為數不多的具有皮膚再生功能的哺乳動物之一。但是它們能提供一個比較研究框架。Seifert可以在一只非洲刺毛鼠和一只常規實驗室小鼠的耳朵上分別打洞，前者皮膚會再生，而后者不會；之后還可以評估二者傷口的愈合過程有何不同。現在，他的團隊正試圖定義這些差異。
馴鹿的鹿茸具有再生功能。
來源: Ron Niebrugge/Alamy
某些差異似乎與免疫系統有關。研究人員傾向于認為炎癥是阻礙再生愈合的一個因素。照此來說，成人與胎兒之間的疤痕形成差異或許源于成人在受傷后會產生強烈的炎癥反應，而胎兒不會產生這類反應。
但是一直以來，研究人員都難以確定炎癥和再生之間的關聯。Seifert說，通過抑制炎癥預防疤痕形成的嘗試并不順利。他和同事發現，至少在非洲刺毛鼠體內，炎癥并未阻礙再生愈合。在野生環境中，非洲刺毛鼠會產生強烈的炎癥反應，但是仍能使皮膚再生。
“我們知道炎癥反應過強有害，但無炎癥反應也并非是有益的。”Seifert說。2017年，他和同事表明，那些主要控制疤痕形成相關炎癥的巨噬細胞，也是非洲刺毛鼠實現再生愈合所必不可少的免疫細胞。
現在，Seifert團隊正在嘗試確定哪些因子可能指引巨噬細胞和其它免疫細胞遠離疤痕形成通路，而轉向再生通路。
另一種更加大型的哺乳動物——馴鹿，也能幫助我們了解皮膚的再生潛力。雌雄馴鹿每年都會長出新鹿角。在鹿角生長的過程中，其表面覆蓋的鹿茸和人類皮膚非常類似——布滿血管、毛囊和皮脂腺。
但是，它有一個很大的不同之處。“鹿茸受到破壞后會完美再生，”Biernaskie說，“這確實是一個美麗又強大的皮膚愈合模型。”
這種再生能力似乎是鹿茸所固有的。目前，Biernaskie及同事正在比較馴鹿身上兩處解剖區域的傷口愈合情況，觀察其基因表達有何變化；這兩個區域分別是不會再生的背部皮膚和可以再生的鹿茸。
他們希望借此了解指示鹿茸再生的信號，或找到促進再生和預防疤痕形成的療法。“我們也許可以開始研發雞尾酒藥物，模擬那些信號。”Biernaskie說。
臨床應用
皮膚再生仍是一個遙遠的目標，但是已有多家公司努力將傷口愈合療法推向市場。去年早些時候，美國FDA批準了加州生物技術公司Avita Medical的一種“噴霧”型皮膚療法——ReCell，代表了這種療法所取得的初步勝利。
該療法的具體操作是：醫生從患者身上移除一塊郵票大小的皮膚，將其浸泡在一種酶中，以釋放皮膚的組成細胞：纖維母細胞、角質細胞和黑素細胞。之后，將這些細胞注入噴嘴注射器，噴到患者的傷口部位。
因燒傷需要接受皮膚移植的人一般會利用身體未受影響的皮膚進行移植。醫生只采集皮膚的最上層來制造移植物，即分層厚皮移植片。
一項臨床試驗表明，對于二級燒傷（影響到皮膚表皮層和真皮層）的人來說，ReCell 療法和傳統移植療法效果一樣，但是所需的供皮顯著減少。
雖然分層厚皮移植片可以被切割成網狀，覆蓋掉相當于原來三倍的區域，但是ReCell可以治療相當于供皮面積80倍的皮膚創面。不僅如此，ReCell還能與網狀移植物相結合，用來治療更深度的燒傷。
Gibson正在測試一種燒傷的替代療法——名為“StrataGraft”的皮膚替代物。它由兩層膠原蛋白組成：底層植入人體纖維母細胞，頂層植入角質形成細胞。該療法發端于威斯康星大學，并由英國馬林克羅特公司（Mallinckrodt Pharmaceuticals）進行研發。
2011年，StrataGraft的首批臨床試驗的其中一個結果公開發表：StrataGraft沒有引發急性免疫反應。現在，它正處于三期臨床試驗。
這類療法有望成為燒傷人士的福音。另有一些公司正在研發針對不易愈合傷口的療法，比如糖尿病或褥瘡患者的潰瘍。
“這方面的市場規模極其龐大。”Badylak說。但是，這些療法的主要目標都是促進傷口愈合，而非皮膚再生。Gibson說，要實現下一個目標——無痕愈合——“是一項非常艱巨的任務”。
但她樂觀地表示，如果皮膚傷口治療醫生與探索疤痕形成的研究人員緊密合作，那么問題便可迎刃而解。“那便是科學向前進步的時刻。”她說。
