第一部分
前言
T2DM患者的血脂異常特點及流行病學
T2DM患者血脂檢測時機及監測頻率
T2DM患者的ASCVD危險度評估和治療目標
T2DM合并血脂異?；颊叩难芾?/span>
T2DM患者特殊情況下的血脂管理
T2DM患者血脂管理中藥物不良事件的監測和處理
T2DM患者常用藥物對血脂的影響
T2DM患者的血脂異常預防策略
總結
一、前言
2型糖尿病(T2DM)患者合并血脂異常，可進一步增加大血管和微血管并發癥的風險。為了進一步做好T2DM患者的血脂管理工作，中華醫學會內分泌學分會曾于2011年頒布了《中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識》。近年來，一系列新研究結果的發表、新指南的頒布，促使了血脂異常管理理念進一步發展。為了進一步優化我國T2DM患者的血脂管理，為臨床醫生提供更為科學合理的診療建議，中華醫學會內分泌學分會根據中國患者的疾病特點，參考國內外新的循證證據和指南，對2011年版的《中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識》進行修訂，以更好地規范我國T2DM患者的血脂管理，預防動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的發生。
相較于2011版《專家共識》，本共識中我們對下列內容進行了更新：
(1)血脂異常特點及流行病學中補充了中國血脂研究的數據。
(2)對于國外指南建議非空腹血脂監測，本共識未做推薦。
(3)ASCVD危險度評估和治療目標中更新危險因素。
(4)對T2DM患者的血脂管理的流程圖進行合并，更簡單明了，易于操作。
(5)基于療效、耐受性及治療費用的考慮，中國證據顯示中等強度他汀類藥物治療適合于我國多數T2DM合并血脂異常患者。
(6)經過中等強度的他汀類藥物治療后非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)仍不達標者，特別是三酰甘油(TG)≥2.3 mmol/L，可在他汀類藥物治療基礎上加用貝特類藥物，如非諾貝特或苯扎貝特，或高純度魚油。
(7)膽固醇吸收抑制劑依折麥布和人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑可作為他汀不耐受或單藥治療低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)不能達標時的聯合用藥。
(8)對于T2DM患者特殊情況下的血脂管理，如合并肝病或肝功能異常、合并慢性腎臟病(CKD)、老年T2DM時的處理進行了更新。
(9)評價了長期服用他汀類藥物對血糖影響和增加新發糖尿病風險的獲益和風險。
(10)本共識增加T2DM患者常用藥物對血脂的影響。
為了便于讀者了解某一項診療措施的價值和證據等級，本共識制訂了分級體系(附表1)，用來闡明和編纂各項建議的證據。
二、T2DM患者的血脂異常特點及流行病學
推薦1：T2DM患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見，其特征性的血脂譜包括：
(1)空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后往往還存在餐后高TG血癥；
(2)HDL-C水平降低；
(3)血清總膽固醇(TC)水平和LDL-C正?；蜉p度升高，且LDL-C發生質變，小而致密的LDL-C水平升高；
(4)富含TG脂蛋白的載脂蛋白(apo)B-100和apoB-48水平升高，apo-CIII水平升高，apo-CII/apo-CIII以及apo-CIII/apo-E的比值升高。
推薦2：中國T2DM患者合并血脂異常的比例高，治療率、達標率低，臨床上應加強對T2DM患者的血脂管理。
T2DM是危害人類健康的主要疾病之一，是ASCVD的獨立危險因素。T2DM患者血脂異常的發生率明顯高于非糖尿病患者，是T2DM患者心血管并發癥發生率增加的重要危險因素。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的結果顯示，血脂異常是T2DM患者發生致死性和非致死性心肌梗死的首要危險因素。
T2DM患者的脂代謝異常與胰島素抵抗和腹型肥胖等代謝綜合因素有關。導致患者血脂異常的主要原因是由于胰島素作用不足、胰島素抵抗等所致的極低密度脂蛋白(VLDL)、TG的產生過多和清除缺陷。T2DM患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見，其特征性的血脂譜包括：空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后往往還存在餐后高TG血癥；HDL-C水平降低；血清TC水平和LDL-C正常或輕度升高，且LDL-C發生質變，小而致密的LDL-C水平升高。富含TG脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein)的apoB-100和apoB-48水平升高，apo-CIII水平升高，apo-CII/apo-CIII以及apo-CIII/apo-E的比值升高。
中國人群血脂控制現狀不容樂觀，據研究顯示，我國人群血清總膽固醇及度脂蛋白膽固醇水平增高，如無有效的干預措施，在不久的將來，動脈硬化性心血管疾病的患病率將飛速增長。CCMR-3B研究對全國104家醫院的25 817例中國T2DM門診患者進行了調查，結果發現42%的T2DM患者合并血脂異常，其中僅有55%的患者接受了調脂治療。此外，該研究中TC<4.5 mmol/L、TG<1.5 mmol/L、LDL-C<2.6 mmol/L和HDL-C>1.04 mmol/L的患者比例分別為36.1%、46.6%、42.9%和71.9%，四項指標均達標的患者比例僅為12%。CCMR-3B研究真實地反映了當前我國T2DM患者血脂異?；疾〖翱刂魄闆r，并提示臨床上應加強對T2DM患者的血脂管理。
三、T2DM患者血脂檢測時機及監測頻率
推薦3：在確診T2DM的同時均應檢測患者的空腹血脂譜(包括TG、TC、HDL-C和LDL-C)(推薦；E級證據)。
推薦4：對于血脂位于正常范圍內的患者，如果無其他心血管風險，在T2DM治療過程中每年至少要進行1次血脂譜的檢測；如果伴有多重心血管風險因素，則在診斷T2DM后每3個月監測血脂譜1次。對于合并血脂譜異常的T2DM患者，則在起始生活方式干預和藥物治療，以及藥物劑量調整期間每1～3個月監測1次血脂譜，此后則建議每3～12個月監測1次血脂譜。
由于血脂異常通常沒有明顯癥狀，往往通過體檢或發生了心腦血管事件后才得以發現，因而及早發現T2DM患者合并血脂異常，并給予早期干預，可防治動脈粥樣硬化、減少心腦血管事件、降低死亡率。
為了及早發現T2DM患者的血脂異常，在確診T2DM的同時均應檢測患者的空腹血脂譜(包括TG、TC、HDL-C和LDL-C）(推薦；E級證據)，根據基線血脂水平以制定相應的監測策略(圖1)：對于血脂位于正常范圍內的患者，如果無其他心血管風險，在T2DM治療過程中每年至少要進行1次血脂譜的檢測；如果伴有多重心血管風險因素(男性≥40歲或絕經期后女性、吸煙、肥胖和早發缺血性心血管病家族史等)，則在診斷T2DM后每3個月監測血脂譜1次。對于合并血脂譜異常的T2DM患者，則在起始生活方式干預和藥物治療，以及藥物劑量調整期間每4～12周監測1次血脂譜，此后則建議每3～12個月監測1次血脂譜。
圖1 T2DM患者血脂檢測時機及監測頻率
鑒于有關血脂控制目標和心血管風險分層、血脂治療等研究數據均基本來自于空腹血脂監測，目前亦缺乏非空腹血脂監測的中國人群的研究數據，因此目前暫不宜在我國臨床工作中推廣非空腹血脂監測，仍應繼續采用空腹血脂監測。
建議采取以下措施可提高標本采集的質量：
(1)受試者準備：采集標本前受試者處于穩定代謝狀態，至少2周內保持非高脂飲食習慣和穩定體重。
(2)采集標本前受試者24小時內不進行劇烈身體活動、避免情緒緊張、飲酒、飲咖啡等。
(3)采集標本前受試者禁食約12小時。
(4)除特殊情況外，受試者可取坐位或半臥位接受采血，采血前至少休息5 min。
(5)靜脈穿刺時止血帶使用不超過1 min。
(6)血液標本保持密封，避免震蕩，及時送檢。
四、T2DM患者的ASCVD危險度評估和治療目標
推薦5：T2DM患者ASCVD高危人群調脂的主要目標為LDL-C<2.6 mmol/L，次要目標Non-HDL-C<3.4 mmol/L，其他目標TG<1.7 mmol/L。
推薦6：T2DM患者ASCVD極高危人群調脂的主要目標為LDL-C<1.8 mmol/L，次要目標Non-HDL-C<2.6 mmol/L，其他目標TG<1.7 mmol/L。
基于ASCVD危險程度的分層管理策略是當前血脂管理的總體趨勢，因此，全面評估ASCVD危險度是T2DM患者進行血脂管理的前提。在確診T2DM后，應對患者的血脂水平、所具有的心血管危險因素及臨床疾患等進行綜合評估，并根據評估結果制定相應的血脂管理目標和治療措施(推薦；C級證據)。值得關注的是，雖然T2DM患者的血脂譜特征是LDL-C正?；蜉p度升高，但小而致密的LDL顆粒數量增加。事實上，小而密LDL顆粒更容易被氧化形成過氧化脂質，易通過非受體通路攝取，被單核-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬，形成泡沫細胞，促進ASCVD的發生，具有很強的致ASCVD作用。UKPDS研究結果也顯示，LDL-C是T2DM患者發生冠心病和心肌梗死的首要預測因素，LDL-C每上升1 mmol/L，冠脈事件發生率增加57%。膽固醇治療試驗(CTT)協作組的meta分析結果也顯示，LDL-C每降低1.0 mmol/L分別顯著下降主要血管事件、血管性死亡和缺血性卒中事件風險達21%、13%和21%。由此證明，T2DM患者降低LDL-C心血管獲益確切。低HDL-C水平往往與TG水平升高相關，也是T2DM患者常見的血脂異常。而靶向升高HDL-C治療藥物的循證證據遠遠不如他汀類藥物充分。因此，當前各糖尿病指南中雖然建議T2DM患者需全面控制血脂，但LDL-C仍是首要的降脂治療目標(表1)。
五、T2DM合并血脂異?；颊叩难芾?/span>
(一)T2DM患者的血脂管理流程
推薦7：所有T2DM合并血脂異常患者均應進行生活方式干預，在此基礎上血脂仍未達標者接受中等強度的他汀類藥物治療。若他汀類藥物不耐受，則換用另一種他汀類藥物、減低他汀劑量或給藥頻次、或小劑量他汀合用膽固醇吸收抑制劑依折麥布或PCSK9抑制劑。若LDL-C未達到預期目標，則進一步強化調整生活方式，并中等強度他汀合用膽固醇吸收抑制劑依折麥布或PCSK9抑制劑。若他汀治療前TG>5.6 mmol/L，服用降TG藥物(如貝特類或高純度魚油)，以減少發生急性胰腺炎的風險；若他汀治療后TG≥2.3 mmol/L，可在他汀類藥物治療基礎上合用貝特類或高純度魚油。
T2DM患者的血脂管理需基于其血脂異常情況及心血管危險程度，確定個體化的治療目標及措施(圖2)。
圖2 T2DM合并血脂異?；颊哐芾砹鞒?/span>
注：T2DM：2型糖尿病；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇
(二)生活方式干預
推薦8：T2DM患者的血脂管理均應以生活方式干預為基礎，并貫穿T2DM治療的全過程(推薦；A級證據)。
T2DM患者的血脂管理均應以生活方式干預為基礎(表2)，并貫穿T2DM治療的全過程(推薦；A級證據)。生活方式干預不僅有助于降低膽固醇水平，還可對血壓、血糖以及整體心血管健康狀況產生有益的影響，因此是糖尿病患者血脂管理的基礎。一些輕度血脂異常的T2DM患者，經有效生活方式干預可將其血脂參數控制在理想范圍。但經過積極生活方式干預仍不能改善血脂參數的患者，則需加用調脂藥物治療，而積極的生活方式干預有助于減少用藥劑量。
(三)調脂藥物治療
既往的研究已充分證實，合并血脂異?？蛇M一步增加T2DM患者的大血管和微血管并發癥風險。因此，T2DM患者除了重視血糖控制外，還應重視血脂管理。經過積極的生活方式干預仍不能改善血脂水平者(基于ASCVD危險程度制定的目標)，需加用調脂藥物治療。目前常用的調脂藥物包括：他汀類藥物、貝特類藥物、膽固醇吸收抑制劑、煙酸類等(表3)。
1．降膽固醇治療
推薦9：對于絕大多數T2DM患者，中等強度他汀(可使LDL-C水平降低30%～50%)是可選的降膽固醇治療藥物(推薦；A級證據)。
在目前臨床常用的降膽固醇治療藥物中，他汀類藥物是具有最充分隨機化臨床研究(RCT)證據的顯著改善患者預后的調脂藥物。特別是，斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究(4S)、心臟保護研究(HPS)、協作阿托伐他汀糖尿病研究(CARDS)、CTT協作組進行的一項meta分析等多項研究均證實他汀擁有充分的循證證據證明可顯著降低T2DM患者心血管疾病風險(附表2)，被各糖尿病指南推薦為首選的降膽固醇治療藥物。
注:a冠心病高危因素:既往冠心病史,非冠狀動脈閉塞,糖尿病,正在治療的高血壓;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;CARDS:協作阿托伐他汀糖尿病研究;CVD:心血管疾病;TG:三酰甘油;ACS:急性冠狀動脈綜合征;ASPEN:阿托伐他汀預防冠心病研究;WHO:世界衛生組織;CARE:中國醫師心血管風險評估;TC:總膽固醇;ND:無數據;CHD:冠狀動脈疾病;4S:斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究;HPS:心臟保護研究;GREACE:希臘阿托伐他汀
及冠心病評估;LIPID:缺血性疾病長期普伐他汀干預試驗;ASCOT-LLA:盎格魯鄄斯堪的那維亞心臟終點研究降脂分支;PROVE IT-TIMI 22:強化降脂治療在急性冠脈綜合征中的應用;MEGA:普伐他汀用于日本成年人心血管疾病一級預防研究;SPARCL:強化降脂治療預防卒中研究
臨床上選擇他汀類藥物劑量，在LDL-C達標的前提下，還需考慮安全性、耐受性和治療費用。對于絕大多數T2DM患者，中等強度他汀(可使LDL-C水平降低30%～50%)是可選的降膽固醇治療藥物(推薦；A級證據)。中國膽固醇教育計劃專家建議中指出：與白種人比較，我國人群平均膽固醇水平較低。中國國家糖尿病和代謝紊亂研究表明，中國居民的平均LDL-C水平為2.68 mmol/L，明顯低于歐美國家。因此，大多數中國患者經過中等強度他汀類藥物治療即可使LDL-C達標。此外，中國患者對于高強度他汀類藥物治療的耐受性也較差，發生肝毒性、肌肉毒性的風險明顯高于歐美患者。基于療效、耐受性及治療費用的考慮，中等強度他汀類藥物治療適合于我國多數T2DM合并血脂異?；颊?，推薦臨床選擇效價比高的中等強度他汀，如辛伐他汀20～40 mg、匹伐他汀2～4 mg、阿托伐他汀10～20 mg等。他汀類藥物治療的劑量強度見附表3。
對于極高危的T2DM患者，除非存在禁忌證，無論其基線LDL-C水平如何，均應在生活方式干預的基礎上使用中等強度他汀(推薦；B級證據)。對于無ASCVD，且不合并其他心血管危險因素的T2DM患者，如果LDL-C≥2.6 mmol/L，也應在生活方式干預的基礎上使用中等強度他汀(推薦；A級證據)。若出現他汀類藥物不耐受情況，可換用另一種他汀類藥物，減低劑量或給藥頻次或加用非他汀類的降LDL-C藥物依折麥布。若血脂未達預期目標，則在強化生活方式干預的同時，合用膽固醇吸收抑制劑依折麥布或PCSK9抑制劑。
2．降TG治療
推薦10：如果患者TG>5.6 mmol/L時，可在生活方式干預的基礎上首選降TG藥物治療(如貝特類，或高純度魚油)，以減少發生急性胰腺炎的風險(推薦；C級證據)。經過中等強度的他汀類藥物治療后non-HDL-C仍不達標者，特別是TG≥2.3 mmol/L，可在他汀類藥物治療基礎上加用貝特類藥物(建議；B級證據)。
高TG血癥可引發急性胰腺炎，因此若患者TG>5.6 mmol/L時，可在生活方式干預的基礎上首選降TG藥物治療(如貝特類，或高純度魚油0.5～1.0 g/次)，以減少發生急性胰腺炎的風險(推薦；C級證據)。
前瞻性流行病學研究和meta分析均證實，高TG水平與ASCVD發生相關，與T2DM患者的大血管和微血管事件的剩留風險相關。多項RCT也檢驗了此類藥物預防CHD的作用。非諾貝特干預及減少糖尿病心臟事件研究(FIELD)和糖尿病患者心血管風險干預研究(ACCORD)的亞組分析均提示在高TG/低HDL-C的糖尿病患者中，非諾貝特治療可使ASCVD風險減少30%左右。Meta分析表明，貝特類藥物可使CHD風險降低約25%，CHD死亡率降低約10%。苯扎貝特心肌梗死預防研究(BIP)和苯扎貝特冠狀動脈粥樣硬化干預研究(BECAIT)證實，苯扎貝特治療可以緩解ASCVD的進展。因此，經過中等強度的他汀類藥物治療后non-HDL-C仍不達標者，特別是TG≥2.3 mmol/L，可在他汀類藥物治療基礎上加用貝特類藥物(建議；B級證據)，如非諾貝特或苯扎貝特，或高純度魚油。但在老年、嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能減退等特殊情況者，應慎用他汀聯合貝特類藥物，并嚴密監測和隨訪，一旦出現異常，及時停藥。
3．其他藥物
推薦11：膽固醇吸收抑制劑依折麥布和PCSK9抑制劑可作為他汀不耐受或單藥治療LDL-C不能達標時的聯合用藥(建議；A級證據)。
在T2DM患者中進行的終止糖尿病患者動脈粥樣硬化研究(SANDS)、依折麥布/辛伐他汀療效國際試驗(IMPROVE-IT)研究顯示，選擇性膽固醇吸收抑制劑依折麥布聯合他汀治療進一步降低主要心血管終點事件風險(HR：0.936，P＝0.016)，且安全性良好。PCSK9抑制劑是一類新型的降膽固醇治療藥物，Meta分析結果顯示，PCSK9抑制劑可降低心肌梗死(OR：0.49，P＝0.03)和全因死亡率(OR：0.45，P＝0.015)。膽固醇吸收抑制劑依折麥布和PCSK9抑制劑可作為他汀不耐受或單藥治療LDL-C不能達標時的聯合用藥(建議；A級證據)，但其長期以及在糖尿病患者中的療效和安全性仍有待進一步的探討。
Meta分析證明，煙酸單藥或聯合他汀治療可有效改善糖尿病患者的血脂異常，但長期治療可升高空腹血糖(＋0.085 mmol/L，P<0.05)。此外，目前沒有確切證據證明煙酸用于糖尿病患者中可降低心血管事件風險，而煙酸與他汀聯合的終點事件研究——干預對全球衛生健康的影響研究(AIM-HIGH)，因可能增加缺血性卒中風險(1.6%對0.9%)而提前終止。因此，不推薦T2DM合并血脂異常患者使用煙酸。
(四)長期維持治療
推薦12：T2DM血脂異?；颊叩恼{脂治療在血脂達標后，仍需長期維持治療(推薦；A級證據)。
T2DM血脂異常患者的調脂治療在血脂達標后，仍需長期維持治療(推薦；A級證據)。已有證據表明，長期調脂治療可給患者帶來更大的獲益。由于炎癥和不穩定狀態會持續一段時間，如T2DM患者發生了急性冠狀動脈綜合征(ACS)事件后，他汀類藥物強化治療應至少堅持2年，此后用有效劑量長期治療。而在治療期間，需對T2DM患者加強健康教育與管理，強調血脂異常的危害、達標及長期治療的獲益等，提高患者長期治療依從性。
(五)提高患者治療依從性
T2DM患者往往需要長期降膽固醇治療，而不依從用藥占據治療失敗的30%～50%，并導致各種不良后果，包括增加住院率和醫療費用等。因此，在T2DM患者就診時應評估其生活方式干預及藥物治療的依從性，發現其(可能)存在的問題、障礙或不良反應，并將血脂水平及控制目標等信息持續向患者反饋。必要時組建多學科治療團隊，包括內分泌代謝病科醫師、心血管病科醫師、腦血管病科醫師、營養專家、運動醫學專家、護師、藥劑師等，以幫助患者解決依從性問題。
待續：第二部分
來源：中華內分泌代謝雜志 2017.11
