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高血糖急癥
糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)
編/譯：陳康
本文并不完整，部分觀點細(xì)節(jié)與2009年ADA指南及2013年中國高血糖危象指南有不同，本文重在理解；關(guān)于管理流程指南和相關(guān)更新內(nèi)容可見2013版中國指南，以及2020中國2型糖尿病指南的有關(guān)內(nèi)容：
要點
1. 臨床背景:
2. 診斷:
3. 處理
(a) 糖尿病酮癥酸中毒
液體:估計液體不足5-7升。使用生理鹽水糾正，前2小時使用2L，其余時間在接下來的22小時內(nèi)使用（腎臟有巨大的調(diào)節(jié)酸堿的能力，但容量恢復(fù)是前提）。
胰島素:以往建議靜脈推注0.1 U/Kg常規(guī)胰島素，然后靜脈輸注0.1 U/kg/h；目前多數(shù)建議嚴(yán)重患者使用負(fù)荷量，其余較輕患者可直接進(jìn)行小劑量靜脈胰島素常規(guī)輸注。目標(biāo)是將血糖降低50-75mg/dL/h。初始目標(biāo)血糖為200-250mg/dL。一旦達(dá)到，降低胰島素率并提供葡萄糖以“鉗夾”血漿葡萄糖處于上述稍高的范圍，直至酸中毒/陰離子間隙消退。
酸/堿:pH值會隨著血漿容量恢復(fù)和胰島素給藥抑制酮體生成而上升。應(yīng)僅在嚴(yán)重酸血癥(pH < 6.9)時使用少量碳酸氫鈉。
電解質(zhì):密切監(jiān)測和糾正血清鉀至關(guān)重要。(如果血清鉀< 3.5，在給予任何胰島素前糾正低鉀血癥；糾正代謝性酸中毒的過程通常會伴隨血鉀的大幅度降低，因此一些指南指出需要密切監(jiān)測血鉀，并且某些時候，如嚴(yán)重代酸，即使血鉀處于正常中上范圍，仍需要同時補鉀，前提是腎功能和尿量以及血鉀的檢測)
查找原因:查找并確定潛在誘因，如治療不依從性、感染和心肌梗死。
(b) HHS
補液：估計液體缺乏通常比DKA大(7-9升或100-200 ml/kg)。使用生理鹽水校正/維持血漿容量對老年患者至關(guān)重要。校正速率取決于血壓、其他容量耗竭體征以及任何潛在心血管疾病史，尤其是心力衰竭。
胰島素：應(yīng)在初始鹽水?dāng)U容后開始。方法同DKA，以往推薦靜脈推注0.1 U/Kg常規(guī)胰島素，然后靜脈輸注0.1 U/ kg/h；近期認(rèn)為靜脈小劑量胰島素持續(xù)輸注。目標(biāo)是將血糖降低50-75mg/dL/h。目標(biāo)血糖為250-300mg/dL。
酸堿：根據(jù)定義， HHS本身有關(guān)沒有重大酸堿方面缺陷。
電解質(zhì)：紊亂不像DKA那樣常見，但仍需監(jiān)測。
血清滲透壓校正值不應(yīng)超過3 mOsm/Kg/hr。
介紹
糖尿病酮癥酸中毒(DKA)和高滲性高血糖綜合征(HHS)是糖尿病的兩種急性和危及生命的并發(fā)癥，需要及時識別和積極治療，以優(yōu)化臨床結(jié)局。盡管DKA和HHS有某些共同特征，但根據(jù)高血糖程度和酮癥酸中毒的存在，兩者在臨床上有所不同。
這兩種情況之間的根本區(qū)別在于，在HHS，少量的殘余胰島素可預(yù)防明顯的酮癥和酸中毒。表1顯示了DKA和HHS的描述性定義以及前者的嚴(yán)重程度分類標(biāo)準(zhǔn)。
DKA 分為輕度、中度和重度。
僅有酮癥而無酸中毒稱為糖尿病酮癥；
輕、中度 DKA 除酮癥外，還有輕~中度酸中毒；
重度DKA是指酸中毒伴意識障礙（DKA 昏迷），或雖無意識障礙，但血清 HCO-3低于10 mmol/L。
表1 糖尿病酮癥酸中毒(DKA)和高滲狀態(tài)(HHS)
診斷標(biāo)準(zhǔn)
DKA患者表現(xiàn)為高血糖、酮血癥和代謝性酸中毒，繼發(fā)于絕對或重度相對胰島素缺乏。HHS病的特征是血糖升高更嚴(yán)重，血漿滲透壓顯著升高，酮癥缺失或輕度，精神狀態(tài)改變。在HHS，殘余胰島素分泌可最大程度地減少酮體生成，但無法控制高血糖。舊術(shù)語“高血糖高滲性非酮癥昏迷（hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma）”和“高血糖高滲性非酮癥狀態(tài)（hyperglycemichyperosmolar nonketotic state）”已被術(shù)語“高血糖高滲綜合征/狀態(tài)(hyperglycemic hyperosmolarsyndrome/state))”所取代，以反映實際上HHS可能確實存在不同程度的精神狀態(tài)和酮癥。
大多數(shù)DKA患者患有1型糖尿病，這與絕對胰島素缺乏有關(guān)。晚期或重度2型糖尿病病患者也有患急性疾病的風(fēng)險。HHS病幾乎只發(fā)生于2型糖尿病患者，他們繼續(xù)表現(xiàn)出一定程度的胰島素分泌。
導(dǎo)致DKA和HHS的事件如圖1所示。在DKA，胰島素濃度缺乏或嚴(yán)重降低、胰島素反調(diào)節(jié)激素(皮質(zhì)醇、胰高血糖素、生長激素和兒茶酚胺)增加以及外周胰島素抵抗會導(dǎo)致高血糖和酮癥。
圖1 糖尿病酮癥酸中毒和高滲性高血糖綜合征
發(fā)病機制示意圖
高血糖是通過外周組織對葡萄糖的利用減少以及肝臟糖異生和糖原分解加速而演變的[Diabetes Care. 2001;24(1):131–53；DiabetesMetabRev. 1987;3(1):47–78；Recent ProgHorm Res. 1979;35:501–32；Diabetes. 1982;31(10):923–8]。由于脂肪分解增加和脂肪生成減少，大量循環(huán)游離脂肪酸被肝臟轉(zhuǎn)化為酮體(β-羥基丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮)。β-羥基丁酸酯和乙酰乙酸酯是兩種相對較強的酸。在生理pH值下，這兩種酮酸完全解離，多余的氫離子與碳酸氫鹽結(jié)合，導(dǎo)致血清[HCO 3]濃度降低。因此，酮以陰離子形式循環(huán)，導(dǎo)致出現(xiàn)陰離子間隙代謝性酸中毒，這是DKA的特征。高血糖誘導(dǎo)的滲透性利尿也會導(dǎo)致脫水、高滲、電解質(zhì)丟失，以及隨后的血漿容量和腎小球濾過率下降。隨著腎功能下降，糖尿和酮尿減少，進(jìn)一步加重高血糖、高滲和酮癥酸中毒。交感-腎系統(tǒng)的激活進(jìn)一步抵消胰島素作用，增強所有這些特征。
HHS病還由循環(huán)胰島素的凈有效作用降低和反調(diào)節(jié)激素增加引起，從而導(dǎo)致高血糖和高滲性。
HHS和DKA的主要區(qū)別（見表2）在于，HHS的胰島素水平不足以控制高血糖，但通常足以預(yù)防明顯的酮癥，并因此導(dǎo)致酸中毒。
表2 DKA和HHS的區(qū)別
最近的研究表明，高血糖危象患者還表現(xiàn)出嚴(yán)重的促炎狀態(tài)，其特征是細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α(α)，白介素-β(β)，白介素6和白介素8)，C反應(yīng)蛋白，活性氧，脂質(zhì)過氧化和纖溶酶原激活物抑制劑-1升高[Diabetes. 2004;53(8):2079–86]。
新發(fā)1型糖尿病(在某些情況下2型)可伴有DKA。最常見的誘發(fā)因素是胰島素缺失或胰島素承保范圍不足，尤其是在某些其他急性疾病(如胃腸炎、流感)、嚴(yán)重感染、心肌梗死、中風(fēng)、胰腺炎或重大手術(shù)期間。胰島素泵故障、精神疾病、飲食紊亂和藥物濫用也可能與DKA有關(guān)。據(jù)報道，服用皮質(zhì)類固醇、常規(guī)和非典型抗精神病藥物、噻嗪類利尿劑和β-阻斷劑等藥物也可促進(jìn)DKA發(fā)生。
HHS只在2型糖尿病出現(xiàn)，有時也是它最初的表現(xiàn)。感染是主要的誘發(fā)因素，如肺炎、腎盂腎炎等，發(fā)生在約50%的患者中。其他導(dǎo)致反調(diào)節(jié)激素釋放的急性疾病，如心肌梗死和中風(fēng)，以及腹內(nèi)過程，包括急性胰腺炎，都可能是HHS的刺激因素。與DKA相關(guān)的藥物也與HHS相關(guān)。盡管如此，在約20%的高血糖危象患者中，沒有明顯的原因——可能是由于某些無法識別的原因?qū)е乱葝u素需求突然增加，并伴有葡萄糖毒性的疊加效應(yīng)，葡萄糖毒性描述了高血糖本身導(dǎo)致的胰島素β細(xì)胞分泌惡化的現(xiàn)象。需要注意，皮質(zhì)類固醇和非典型抗精神病藥物（atypical antipsychotics）等也能誘發(fā)HHS。
另外，由于SGLT2i應(yīng)用越來越廣泛，發(fā)現(xiàn)一些DKA至少部分原因于此類藥物的應(yīng)用有關(guān)，并且在表現(xiàn)上有其特殊性，比如“正常血糖的酮癥酸中毒”
DKA和HHS屬于醫(yī)療緊急情況，需要緊急識別和治療。對這些患者的初始處理方法應(yīng)包括快速但全面的病史和體格檢查，特別關(guān)注：
氣道通暢情況、
精神狀態(tài)、
水化狀態(tài)、
心血管和腎臟完整性
潛在感染源。
DKA的發(fā)生通常相對快速，多數(shù)發(fā)生在不到24-48小時內(nèi)，而HHS病的發(fā)展通常需要幾天到幾周的時間。這兩種綜合征中顯著高血糖的典型癥狀包括多尿、煩渴、視力模糊、疲勞、虛弱和體重減輕。DKA患者通常表現(xiàn)為嘔吐和腹痛，可能是由于電解質(zhì)異常和/或酸中毒引起的胃排空延遲和腸梗阻。
體格檢查結(jié)果包括皮膚干燥皺縮、心動過速和低血壓。在DKA，呼吸中可能會有水果味(來自酮癥)以及快速、有規(guī)律的深呼吸(Kussmaul呼吸)，后者代表通過誘導(dǎo)代償性呼吸性堿中毒來減輕代謝性酸中毒影響的努力。HHS病患者可出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征(輕偏癱、偏盲)和癲癇發(fā)作。精神狀態(tài)可從警覺到昏睡和昏迷不等。血清滲透壓是HHS精神狀態(tài)的最重要決定因素。特別是當(dāng)有效滲透壓超過330 mOsm/kg時，可能出現(xiàn)昏迷和昏迷[Endocrinol Metab Clin N Am.2006;35(4):725–51,viii]。
盡管感染是高血糖危象的常見促發(fā)因素，但由于外周循環(huán)差，體溫可能會誤導(dǎo)性地正常或偏低。
最簡單和最緊急的實驗室檢查是指血血糖，并檢測尿酮體和尿糖，以便在患者診前或初診檢測到或至少強烈懷疑這些高血糖危象。理想情況下，這些也可能由患者居家完成。
DKA或HHS患者的初始實驗室評估應(yīng)包括血糖、動脈血氣、腎功能、血清電解質(zhì)、酮、血清滲透壓、全血細(xì)胞計數(shù)(有差異)和尿樣分析的測量。如果臨床上有指征，應(yīng)通過獲取血液和尿液培養(yǎng)物以及胸部X光片開始膿毒血癥檢查。其他檢查包括EKG和血紅蛋白A1c水平測定，后者用于評估高血糖的慢性化狀態(tài)和程度(表3)。
表3 DKA和HHS的初步實驗室評估
a有臨床指征時
DKA診斷標(biāo)準(zhǔn)包括血糖高于250 mg/dL、動脈pH < 7.30、血清碳酸氫鹽< 15 mEq/L、中度酮血癥和/或酮尿癥(表1) [DiabetesCare. 2001;24(1):131–53]。高血糖是DKA的關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)；然而，10%的DKA患者將具有低于250mg/dL的葡萄糖水平[Clin Endocrinol Metab.1983;12(2):303–19]，有時是由于到醫(yī)院之前的胰島素給藥、營養(yǎng)攝入的減少和由于最近的乙醇消耗或晚期肝病的糖異生的減少[Br Med J.1973;2(5866):578–80；J Clin EndocrinolMetab. 1993;76(5):1192–8]；也可能與SGLT2i相關(guān)。
在2020中國2型糖尿病指南中推薦酮體的檢測采用血酮，若不能檢測血酮，尿酮檢測可作為備用。血酮體≥3 mmoL/L或尿酮體陽性（++以上）為DKA診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。
酮的蓄積會導(dǎo)致陰離子間隙代謝性酸中毒。通過從主要測量陽離子(鈉)中減去主要測量陰離子(氯化物和碳酸氫鹽)計算陰離子間隙。在較舊的文獻(xiàn)中，高于14–15 mEq/L的水平被認(rèn)為符合陰離子間隙增加代謝性酸中毒。然而，目前大多數(shù)實驗室使用離子特異性電極測量鈉和氯化物。用這種方法測得的血漿氯化物水平通常比以前的分析方法高2-6 mEq/L。因此，使用離子特異性技術(shù)，陰離子間隙> 10–12 mEq/L將提示存在陰離子間隙性酸中毒[Arch Intern Med. 1990;150(2):311–3；Ann Intern Med.1995;123(10):807]。動脈血氣需支持存在酸血癥的診斷。
DKA的重要實驗室檢查特征是酮血癥和酮尿癥。兩種主要酮酸(β-羥基丁酸酯和乙酰乙酸酯)之間的比例取決于主要的氧化還原狀態(tài)。在高氧化還原狀態(tài)下，如DKA(以及乳酸性酸中毒)，β-羥基丁酸占優(yōu)勢。酮狀態(tài)評估通常通過硝普鈉反應(yīng)進(jìn)行，可提供乙酰乙酸和丙酮的半定量測量。然而，硝普鈉反應(yīng)未能檢測β-羥基丁酸鹽，因此低估了酮癥酸中毒的嚴(yán)重程度。如果可用，直接測定血清β-羥基丁酸鹽有助于確定診斷。
HHS病患者表現(xiàn)為極度高血糖(血糖> 600 mg/ dL)、滲透壓增加(> 320 mOsm/kg)和深度脫水/容量耗竭。有效血清滲透壓估算可按下式計算:2[測得的Na (mEq/L)] +葡萄糖(mg/dL)/18，正常值為290±5 mOsm/kg(進(jìn)入總血清滲透壓方程式的血尿素氮未包括在內(nèi)，因為它可自由擴散穿過細(xì)胞膜，因此不被視為“有效滲透壓”)。通常在HHS，陰離子間隙正常，血清碳酸氫鹽水平超過20 mEq/L。但是，由于全身灌注不足可導(dǎo)致低濃度酮體和/或乳酸鹽積聚，一些患者可能出現(xiàn)輕度酸中毒。
DKA和HHS均存在較明顯液體和電解質(zhì)缺乏(表4)。高血糖、胰島素缺乏以及(在DKA)酮陰離子排泄導(dǎo)致脫水和電解質(zhì)耗竭。
高血糖會導(dǎo)致滲透性利尿。嚴(yán)重高血糖時，會超過葡萄糖和酮的腎閾值。糖尿的滲透作用導(dǎo)致髓袢近端小管和髓袢的水和氯化鈉重吸收受損[New York: Raven; 1992.p.1578]。胰島素缺乏本身可能進(jìn)一步導(dǎo)致液體和電解質(zhì)損失，因為胰島素刺激近端和遠(yuǎn)端腎單位的鹽和水吸收以及近端腎小管的磷酸鹽重吸收。
表4、DKA和HHS典型水電解質(zhì)缺乏情況
酮酸排泄會導(dǎo)致尿陽離子以鈉、鉀和銨鹽的形式排泄，從而加劇溶質(zhì)利尿。
HHS的脫水嚴(yán)重程度高于DKA，這可能是由于代謝失代償更為緩慢且持續(xù)時間更長，以及液體攝入減少所致。
此外，惡心、嘔吐(在DKA)和發(fā)熱(如果存在)會進(jìn)一步導(dǎo)致脫水。
由于細(xì)胞內(nèi)的水轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外腔室以平衡高滲，血清鈉濃度可顯著降低。通常因高血糖和高脂血癥的原因，血鈉可能為假性降低。比如如血糖超過100 mg/dL，則每升高100 mg/dL，需要將測得的鈉增加1.6 mEq來計算校正鈉。因此，在這種情況下，如果鈉測量值正常或高，則實際血清鈉傾向于表明嚴(yán)重的脫水狀態(tài)，這在出現(xiàn)HHS病的患者中經(jīng)常發(fā)生。
由于胰島素缺乏、酸血癥和高滲引起的鉀向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，患者血清鉀可能最初升高，而這只是表象，因為此時全身鉀儲備可能耗損嚴(yán)重。而低鉀或正常偏低的鉀水平表明全身鉀嚴(yán)重耗竭。
由于滲透性利尿引起的磷酸鹽尿癥以及酸中毒情況下磷酸鹽向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，血糖控制不佳的患者通常處于磷酸鹽負(fù)平衡狀態(tài)。
白細(xì)胞增多至10，000–15，000/mm3在DKA是常見現(xiàn)象，可能不是感染的結(jié)果。這歸因于應(yīng)激和應(yīng)激激素的升高。然而，白細(xì)胞高于25，000/mm3可能表明為膿毒性過程，應(yīng)觸發(fā)進(jìn)一步評估。
DKA患者中曾報告過高淀粉酶血癥。并不總是與胰腺炎相關(guān)。DKA淀粉酶的起源通常是非胰腺組織，如唾液腺。測量脂肪酶水平可用于鑒別診斷；但是，在沒有胰腺炎的情況下，脂肪酶也可能升高[AmJ Gastroenterol.2000;95(11):3123–8]。DKA淀粉酶和脂肪酶水平升高的機制尚未明確。
中度高甘油三酯血癥在DKA發(fā)作期間很常見[Arch Intern Med. 1989;149(9):1997–2002]。胰島素缺乏會激活脂肪組織中的脂肪分解，釋放出增加的游離脂肪酸，從而加速肝臟中極低密度脂蛋白(VLDL)的形成。
此外，外周組織中脂蛋白脂酶活性降低會導(dǎo)致血漿中VLDL的清除率降低，從而導(dǎo)致高甘油三酯血癥。嚴(yán)重高甘油三酯血癥和高甘油三酯血癥誘導(dǎo)的胰腺炎可導(dǎo)致導(dǎo)致DKA或HHS[Am J Med Sci. 1990;300(6):361–5]。嚴(yán)重高甘油三酯血癥可能會在實驗室使用容量檢測和使用離子特異性電極稀釋樣本錯誤地降低血清葡萄糖(假性正常血糖)[ Am J Emerg Med.1991;9(1):61–3]和血清鈉(假性低鈉血癥[Am J Emerg Med.1993;11(1):77–80])。
DKA和HHS的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）
DKA
如血酮體升高（血酮體≥3 mmol/L）或尿糖和酮體陽性（++以上）伴血糖增高（血糖>13.9 mmol/L），血pH（pH<7.3）和（或）二氧化碳結(jié)合力降低（HCO-3 <18 mmol/L），無論有無糖尿病病史，都可診斷為DKA。診斷標(biāo)準(zhǔn)見附表1（來源于表1）和附表2（不同醫(yī)學(xué)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)）。
在討論DKA標(biāo)準(zhǔn)時，根據(jù)我會診的經(jīng)驗，需要尤其注意某些新藥物的應(yīng)用可能使某些DKA的診斷發(fā)生變化，比如需要注意SGLT2i相關(guān)的所謂“正常血糖DKA”；在查房時經(jīng)常會提醒一線醫(yī)生應(yīng)用新藥時的注意事項。目前看由于此類藥物被認(rèn)為所謂安全性較好而被大量應(yīng)用，尤其是合并具有心血管或腎臟基礎(chǔ)疾病的老年人。SGLT2抑制劑通過促進(jìn)尿糖排泄，來降低循環(huán)葡萄糖濃度。隨著葡萄糖濃度下降，胰島素濃度也下降，而胰高血糖素濃度上升。這些變化共同促進(jìn)脂質(zhì)β-氧化和隨后的酮酸生成。在已經(jīng)使用胰島素的患者中，隨著葡萄糖濃度的下降，胰島素劑量可能會減少，但酮癥生成并未被阻止。隨著酮濃度的持續(xù)上升，可能會出現(xiàn)DKA，但關(guān)鍵是，由于循環(huán)葡萄糖濃度較低，正常血糖DKA在這些個體中更頻繁出現(xiàn)。用SGLT2抑制劑發(fā)生DKA的機理不在此做詳細(xì)討論。
附表1 不同程度DKA的診斷標(biāo)準(zhǔn)
（來源于表1，2020版中國2型糖尿病指南采納）
附表2
ADA標(biāo)準(zhǔn)推薦使用動脈或靜脈pH進(jìn)行診斷，評估是否需要碳酸氫鹽治療，及指導(dǎo)治療方案。需要注意，糖尿病酮癥酸中毒(DKA)的嚴(yán)重程度是由酸中毒的程度和意識水平?jīng)Q定的，而不是由高血糖程度或血酮癥決定。NA，不適用。a.靜脈pH可以用于診斷DKA。
*硝普鈉試驗：在測定血清和尿酮體的多種方法中最常用的是硝普鹽半定量試驗。乙酰乙酸和丙酮與硝普鹽(亞硝基鐵氰化鈉)在堿性條件下可生成紫色化合物，生成量與酮體量呈正比；但需要注意β-羥丁酸與硝普鈉不起反應(yīng)且可能在某些病例中判斷結(jié)果時有意義。
HHS
DKA必須與出現(xiàn)酮癥酸中毒和陰離子間隙代謝性酸中毒的其他疾病區(qū)分開來。饑餓和酒精性酮癥酸中毒通常與高于200 mg/dL的高血糖癥無關(guān)，通常碳酸氫鹽水平大于18 mEq/L。陰離子間隙代謝性酸中毒的其他原因包括乳酸性酸中毒、急性腎衰竭以及攝入甲醇、乙二醇、三聚乙醛和水楊酸鹽。通常可以通過評估血漿中的酮濃度來確定陰離子間隙的來源。鑒于HHS定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，很難與其他疾病混淆。然而，在臨床實踐中可能會遇到同時具有DKA和HHS特征的重疊綜合征。酮癥酸中毒發(fā)展較慢的患者可能會出現(xiàn)這種情況，結(jié)果是游離水的尿損失更持久，從而導(dǎo)致高滲性。需要注意的是，2020年的一項研究報告稱，在1211例首次入院的高血糖危象患者中，有465人(38%)為孤立DKA，421人(35%)為孤立HHS，325人(27%)具有DKA和HHS的綜合特征。在對年齡、性別、體重指數(shù)、種族和查爾森共病指數(shù)評分(Charlson Comorbidity Index score,可預(yù)測一系列共病時的1年死亡率)進(jìn)行調(diào)整后，DKA-HHS綜合征患者的住院死亡率高于孤立DKA患者(調(diào)整后OR為2.7；95%置信區(qū)間1.4–4.9)[Diabetes Care 43,349–357 (2020)]。而合并診斷的情況往往在臨床中被忽略。
DKA和HHS治療的目標(biāo)包括恢復(fù)容量狀態(tài)、糾正高血糖癥和酮癥酸中毒(在DKA)、糾正電解質(zhì)異常、治療誘發(fā)因素以及預(yù)防DKA和HHS的并發(fā)癥。有足夠的靜脈(IV)通路至關(guān)重要。圖2總結(jié)了DKA和HHS患者管理的建議方案。
補液治療
在急診室，液體復(fù)蘇對血管內(nèi)、間質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)容量以及恢復(fù)腎臟灌注至關(guān)重要。DKA的平均液體損失量約為5-7 L，HHS約為7-9 L(表4)。靜脈輸液可對液體和電解質(zhì)缺乏進(jìn)行替代，同時部分通過稀釋，也會通過容量擴張降低血糖和反調(diào)節(jié)激素濃度。
圖2 成人糖尿病酮癥酸中毒和高滲性高血糖綜合征患者
管理的建議方案。
在HHS，特別是對于心血管狀態(tài)不佳的老年患者，靜脈輸液應(yīng)優(yōu)先于起始胰島素治療，以保持血管容積(見下文)。
生理鹽水一般在第1小時以15-20mL/kg體重/h或1-1.5L/h的速度給藥，但對患有潛在心血管疾病的老年患者需給予護(hù)理。初始穩(wěn)定后，若校正后的血清鈉正常或升高，可將生理鹽水以約 250-500mL/h的速度變?yōu)榘霛舛壬睇}水。若校正后的鈉低，可繼續(xù)以同樣的速度使用生理鹽水。液體替代應(yīng)在前24小時糾正估計的不足，在前8-12小時進(jìn)行50%的液體復(fù)蘇。在HHS患者中，血清滲透壓的變化不應(yīng)超過3 mOsm/kg水/h。
建議初始補液速度
通過監(jiān)測血流動力學(xué)參數(shù)(血壓和心率)、臨床檢查、尿量和實驗室值來判斷對液體復(fù)蘇的反應(yīng)。對于腎或心臟損害的患者，進(jìn)行液體復(fù)蘇應(yīng)謹(jǐn)慎，以避免液體超負(fù)荷。
在DKA，一旦血清葡萄糖為200–250mg/dL，則應(yīng)將胰島素輸注速率降低至1–2u/h，并向靜脈輸液中添加5%葡萄糖，一些文獻(xiàn)稱之為“葡萄糖-胰島素鉗夾（glucose-insulin clamp）”。該技術(shù)可預(yù)防低血糖，但允許持續(xù)給予足量胰島素，以解決DKA酮癥酸中毒(即，關(guān)閉陰離子間隙)。表5中列出使用含葡萄糖靜脈輸液和靜脈注射胰島素來控制血糖的推薦算法。
表5 在DKA使用含葡萄糖的靜脈輸液和
靜脈注射胰島素控制血糖的建議算法
由于擔(dān)心在HHS過快降低血糖可能會促進(jìn)腦水腫發(fā)生，一些權(quán)威機構(gòu)建議在血糖達(dá)到250–300mg/dL時向靜脈輸液中加入5%葡萄糖（繼續(xù)靜脈胰島素），直至患者精神清醒[DiabetesCare. 2009;32(7):1335–43]。在大多數(shù)HHS病例中，在糾正高血糖時，血清滲透壓和精神狀態(tài)已恢復(fù)正常；因此“葡萄糖鉗夾”可能不是必需的。事實上，即使在精神狀態(tài)仍然異常的情況下，簡單地降低胰島素輸注速率而不添加葡萄糖也可能是足夠的。
胰島素治療的需要注意的一個情況是當(dāng)前血清鉀低于3.5 mEq/L，因為胰島素會通過將鉀轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中而使低鉀血癥惡化。
常規(guī)胰島素連續(xù)靜脈輸注給藥是首選途徑，因為其半衰期短、易于滴定、起效快且作用持續(xù)時間短。DKA和HHS的胰島素劑量相似。然而，如前所述，對于脫水較重和年齡較大的HHS患者，建議使用晶體進(jìn)行初始擴容(至少1 L)。該建議是為了保護(hù)血漿容積；一旦給予胰島素，隨后循環(huán)葡萄糖濃度的下降將導(dǎo)致來自血漿室的水的細(xì)胞內(nèi)移動，這可導(dǎo)致全身血壓的急劇下降。
胰島素起始治療通常0.1 U/kg體重/小時的速度持續(xù)輸注，或從0.1 U/kg體重的靜脈推注開始，然后以0.1 U/kg體重/小時的速度持續(xù)輸注。胰島素治療的目標(biāo)是將血糖水平降低50–75mg/dL/h。過度積極地降低葡萄糖水平可能會導(dǎo)致腦水腫。在DKA和HHS治療期間調(diào)整IV胰島素滴注的建議算法見表6。最初應(yīng)每1小時監(jiān)測一次葡萄糖水平，一旦穩(wěn)定，則每2–3小時監(jiān)測一次。
表6 DKA和HHS高血糖期（初始）
治療期間調(diào)整IV胰島素輸注的建議算法
在一些研究中，每隔1-2小時在非重癥監(jiān)護(hù)室用皮下速效類似物(lispro，天門冬)治療輕度至中度DKA患者已被證明是有效的[Am J Med.2004;117(5):291–6; Diabetes Care.2004;27(8):1873–8]；然而，在這些研究在研究環(huán)境之外得到確認(rèn)之前，絕大多數(shù)DKA和HHS患者應(yīng)接受靜脈注射常規(guī)胰島素治療。由于需要持續(xù)監(jiān)測患者、頻繁進(jìn)行血液檢測和報告以及快速調(diào)整可能需要的治療，因此發(fā)生這些高血糖緊急情況的患者最好在重癥監(jiān)護(hù)病房接受治療。
鉀替代治療在DKA和HHS患者的治療中至關(guān)重要。在大多數(shù)患者中，腎臟和胃腸道損失會導(dǎo)致明顯的鉀缺乏。盡管存在全身鉀缺乏，但由于酸中毒、胰島素缺乏和高滲性，所有這些都會導(dǎo)致鉀從細(xì)胞內(nèi)空間轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外空間，血清鉀濃度在出現(xiàn)時可能正常或升高。胰島素給藥導(dǎo)致鉀顯著轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，血清鉀水平下降。為預(yù)防低鉀血癥，如果血清鉀低于特定實驗室的正常上限(5.0–5.2 mEq/L)，且有良好的排尿量(> 50 mL/h)，則通常向靜脈輸液中加入氯化鉀。仔細(xì)監(jiān)測血清鉀是管理所有高血糖急癥的關(guān)鍵部分。理想情況下，應(yīng)每2-4小時(與其他電解質(zhì)一起)測定一次血清鉀，并維持血鉀在4-5 mEq/L之間。為避免心臟和呼吸并發(fā)癥，開始治療前低鉀的患者不應(yīng)接受胰島素治療，直至鉀水平高于3.5-4.0 mEq/L。此類患者應(yīng)接受積極的補鉀治療(20-30 mEq/h)，直至鉀水平高于3.5-4.0 mEq/L(詳見圖2)。
就診時，血清磷酸鹽通常正常或偏高，但實際情況是由于磷酸鹽移出細(xì)胞導(dǎo)致全身磷酸鹽缺乏。與鉀平衡一樣，胰島素治療后磷酸鹽濃度降低。然而，DKA治療期間血清磷酸鹽水平的下降通常是自限性的，無癥狀，不需要治療。對DKA患者進(jìn)行的前瞻性隨機試驗未顯示出與補充磷酸鹽相關(guān)的任何益處[J Clin Endocrinol Metab.1983;57(1):177–80]，而磷酸鹽替代治療可能會產(chǎn)生低鈣血癥和低鎂血癥等不良影響[Am J Med.1979;67(5):897–900]。因此，不建議常規(guī)進(jìn)行磷酸鹽替代；但是，在有心臟功能障礙、溶血性貧血和呼吸抑制風(fēng)險的患者中或磷酸鹽濃度低于1 mg/dL時，應(yīng)予以考慮。必要時，可向補充液中加入20–30 mEq/L的磷酸鉀。磷酸鹽補充率不應(yīng)超過4.5 mmol/h [Am J Emerg Med.2000;18(4):457–61]。由于存在低鈣血癥的風(fēng)險，在輸注磷酸鹽期間應(yīng)監(jiān)測血清鈣和磷酸鹽水平。沒有關(guān)于磷酸鹽在HHS治療中用途的研究。應(yīng)檢測磷酸鹽水平，但頻率應(yīng)低于常規(guī)電解質(zhì)，可能每8-12小時一次。
碳酸氫鹽在DKA的使用仍然存在爭議。胰島素治療可抑制脂肪分解和酮酸生成，促進(jìn)酮陰離子代謝。由于質(zhì)子在酮陰離子代謝過程中被消耗，碳酸氫鹽得以再生，從而通過胰島素治療和單獨擴容部分糾正了代謝性酸中毒。然而，嚴(yán)重的酸中毒可導(dǎo)致心臟收縮功能受損、腦血管擴張和嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥。對21例入院動脈pH值在6.9至7.1之間的DKA患者進(jìn)行的隨機試驗顯示，使用碳酸氫鹽對發(fā)病率和死亡率沒有影響[Ann Intern Med. 1986;105(6):836–40]。在動脈pH值低于6.9的DKA患者中沒有使用碳酸氫鹽的前瞻性隨機試驗。碳酸氫鹽治療的潛在副作用包括低鉀血癥、細(xì)胞內(nèi)酸中毒惡化(由于二氧化碳生成增加)、酮陰離子代謝延遲以及反常中樞神經(jīng)系統(tǒng)酸中毒的發(fā)生[Ann InternMed. 1987;106(4):615–8; J ClinEndocrinol Metab.1996;81(1):314–20; BrMed J (Clin Res Ed).1984;289(6451):1035–8]。
盡管如此，由于嚴(yán)重酸中毒可能導(dǎo)致顯著的心血管不良影響，因此允許pH值< 6.9的患者接受稀釋碳酸氫鈉+鉀補充(如100 mmol碳酸氫鈉+溶于400 mL無菌水+20 mEq氯化鉀補充，流速控制低于200 mL/h，持續(xù)2 h，直至pH值> 7）。如果pH值仍< 7，則可每隔2 h可重復(fù)一次碳酸氫鹽輸注，直至pH值>7。如果出現(xiàn)低鉀血癥，必須在應(yīng)用碳酸氫鹽前糾正。嚴(yán)重的酸中毒可能需要持續(xù)輸注碳酸氫鹽。
連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）
在2020版中國2型他尿病指南中對于HHS的治療提出CRRT也可能在部分患者中有價值。并指出，早期給予CRRT 治療，能有效減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，減少住院時間，降低患者病死率，其機制為 CRRT 可以平穩(wěn)有效地補充水分和降低血漿滲透壓。另外，CRRT可清除循環(huán)中的炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素，減少多器官功能障礙綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。但 CRRT 治 療HHS 仍是相對較新的治療方案，還需要更多的研究以明確CRRT的治療預(yù)后。
感染是高血糖急癥的主要促發(fā)因素。因此，尋找潛在感染很重要。如果需要，應(yīng)進(jìn)行胸部X光/CT檢查以及血液和組織培養(yǎng)。如果發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染，應(yīng)開始適當(dāng)?shù)目股刂委煛?/p>
DKA糾正標(biāo)準(zhǔn)包括血糖< 200mg/dL，以下標(biāo)準(zhǔn)中的兩項:血清碳酸氫鹽≥15 mEq/L，靜脈pH > 7.3，計算的陰離子間隙≤12 mEq/L。HHS糾正包括正常血清滲透壓(< 315 mOsm/kg)和正常精神狀態(tài)[Diabetes Care. 2009;32(7):1335–43]。請注意，即使在DKA消退后，由于與大量IV晶體灌注相關(guān)的“擴張性”非間隙酸中毒，血清碳酸氫鹽仍可能較低。因此，陰離子間隙是DKA糾正的最佳指標(biāo)。
如果DKA或HHS問題已經(jīng)糾正，但患者仍為NPO，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行IV胰島素和液體替代治療。但是，如果患者能夠進(jìn)食，則可開始皮下注射胰島素，但這一轉(zhuǎn)換可能最方便與患者的下一餐計劃同時進(jìn)行。由于靜脈注射胰島素的半衰期非常短，為了防止高血糖癥和酸中毒的復(fù)發(fā)，可考慮皮下和靜脈注射胰島素重疊1-2h。如果患者有1型糖尿病病史，只要高血糖危象的原因并非不適當(dāng)?shù)募彝ブ委煼桨福涂梢曰謴?fù)患者的常規(guī)治療。對于新診斷的患者，應(yīng)開始以0.5–0.8 U/kg/天的劑量進(jìn)行多劑量胰島素方案治療，該范圍的較高值應(yīng)保留給胰島素輸注高要求、據(jù)既往病史、體重和其他身體特征(如黑棘皮病)所反映的胰島素抵抗程度較高的患者。然而，通常情況下，最近的胰島素輸注速率對確定皮下胰島素劑量沒有幫助，因為可能會快速波動，隨著葡萄糖毒性的消退，胰島素需要量的估計可能會非常有價值。多種皮下胰島素方案可用，從相對簡單的(每天兩次預(yù)混胰島素)到相對復(fù)雜的(例如，晚上長效胰島素和隨餐速效胰島素，即所謂的基礎(chǔ)餐時策略)。后者可能血糖控制較好，但需要患者更多的理解和參與。胰島素滑動量表（insulin sliding scale）似乎在退出歷史舞臺，即使作為一種過渡，單獨使用該量表也需要謹(jǐn)慎，因為不能為從高血糖危象中恢復(fù)的患者提供必要的胰島素需求。中斷靜脈注射胰島素后應(yīng)在每次進(jìn)餐前和夜間進(jìn)行指血血糖檢測，以校正住院期間胰島素需求的可能波動。
低血糖和低鉀血癥是DKA和HHS治療期間最常見的醫(yī)源性并發(fā)癥。可以通過非常密切地監(jiān)測(每2-4小時一次)鉀水平和適當(dāng)?shù)难a充、調(diào)整胰島素劑量和使用含葡萄糖的靜脈輸液來預(yù)防這些疾病。
DKA糾正后，常可見高氯性非陰離子間隙代謝性酸中毒。這通常可以用靜脈注射液中的高劑量氯化物來解釋。這種酸中毒是自限性的，沒有不良臨床影響。患者通常需要幾天時間來恢復(fù)，因為腎臟會重新調(diào)整碳酸氫鹽的產(chǎn)生和酸的分泌。由于高氯性代謝性酸中毒導(dǎo)致的碳酸氫鹽水平持續(xù)偏低可通過遵循陰離子間隙與由于胰島素治療不足導(dǎo)致的持續(xù)DKA進(jìn)行鑒別。
腦水腫是DKA和HHS治療的一種不常見但非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，與高死亡率相關(guān)。原因不明，常見于伴DKA的兒童。腦水腫的癥狀包括頭痛、嗜睡、瞳孔變化、癲癇、心動過緩和心臟驟停。潛在的機制還沒有被完全理解。血漿滲透壓快速下降和腦缺血被認(rèn)為是促成機制。可通過避免過度水化和在DKA維持血漿葡萄糖約200 mg/dL直至陰離子間隙閉合來預(yù)防腦水腫。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者的精神和神經(jīng)狀態(tài)變化。腦水腫的治療建議采用甘露醇輸注和機械通氣[Pediatr Diabetes. 2001;2(3):109–14]。在DKA患者中，即使無腎臟或心臟問題的患者，也可能因過量補液而出現(xiàn)非心臟源性肺水腫。肺部啰音和肺泡-動脈梯度增加應(yīng)促使IV液體率降低和開始連續(xù)脈搏血氧測定。
在并發(fā)疾病期間（病期），通過更好地獲得醫(yī)療護(hù)理、適當(dāng)?shù)幕颊呓逃约芭c醫(yī)療服務(wù)提供者的有效溝通，可以預(yù)防許多DKA和HHS病例。患者及其家人應(yīng)接受有關(guān)病期管理的教育。使用尿酮檢測或聯(lián)合家用血糖血酮儀可早期識別即將發(fā)生的酮癥酸中毒，并可能預(yù)防DKA住院。另外，我 國 的 研 究 結(jié) 果 顯 示 ，當(dāng) 隨 機 血 糖 超 過19.05 mmol/L（血 清 酮 體 ≥3mmol/L）時 ，可 預(yù) 警DKA。
高血糖危象最常見的誘發(fā)因素之一是停用胰島素，如因經(jīng)濟原因或其他情況（新冠疫情期間獲取藥物困難）。這表明當(dāng)前的醫(yī)療保健提供模式有很大的局限性。因此，需要將資源用于資助更好地獲得醫(yī)療護(hù)理和教育項目，這些項目應(yīng)根據(jù)個人需求定制。
全文約13000字
陳康2021-08-23
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