▎藥明康德/報道
昨日，渤健（Biogen）公司治療阿爾茨海默病（AD）的在研療法aducanumab的“驚天逆轉”一夜之間將AD領域的新藥研發重新推到了聚光燈之下。在基于β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的多種治療方法屢屢受挫之后，改變AD進程的創新療法似乎遙遙無期。今年阿爾茨海默病藥物發現基金會（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）發布的臨床試驗報告統計也顯示，處于臨床開發階段的102種在研AD療法中，74%靶向Aβ和Tau蛋白以外的創新靶點。圖片來源：參考資料[6]
然而，aducanumab在3期臨床試驗中表現出的療效無疑讓人們重新審視其它基于靶向Aβ蛋白的在研療法。或許我們對它們治療AD前景的結論還下得過早。有的業界人士表示，aducanumab的消息對于相信“淀粉樣蛋白假說”潛力的科研人員和藥物研發人員來說，無疑是一劑“強心針”，讓他們更有信心去開發靶向Aβ的創新療法。基于靶向Aβ的創新療法大潮可能再度來臨！今天藥明康德內容團隊將向讀者介紹一些目前處于3期臨床試驗中，旨在改變AD疾病進程的在研療法。這些療法都已經進入到臨床開發的后期階段，或許，未來的AD療法就在它們中間。Gantenerumab是羅氏（Roche）公司開發的全人源化IgG1單克隆抗體。它傾向于與大腦中聚集的Aβ蛋白結合，通過募集小膠質細胞和激活的巨噬細胞，降解淀粉樣蛋白沉積。圖片來源：Pixabay
在2010年，羅氏啟動2期臨床試驗檢驗gantenerumab的臨床療效，并且在2012年將這一臨床試驗擴展為2/3期臨床試驗。然而，在2014年，羅氏基于中期無效性檢驗（futility analysis）的結果，終止了這一名為Scarlet RoAD的臨床試驗。不過在2015年，后續的生物標志物和療效信號分析表明，在疾病進展最快的患者中，高劑量的ganteneurumab表現出一定療效。看到這里讀者可能會覺得有點眼熟，ganteneurumab的“遭遇”是不是跟aducanumab有些類似？和aducanumab具有類似的機制，同樣在“無效性檢驗”中受挫，同樣在接受高劑量治療的患者亞群中表現出療效。難怪在昨天渤健的消息出來之后，有的讀者說羅氏應該回去再分析一下ganteneurumab的臨床試驗結果……不過羅氏公司并沒有放棄對gantenerumab的開發，該公司在2017年啟動兩項3期臨床試驗，檢驗高劑量gantenerumab在治療早期AD患者時的療效。目前，gantenerumab仍然在兩項3期臨床試驗中接受檢驗。▲羅氏gantenerumab的臨床試驗時間線（圖片來源：參考資料[3]）
除了aducanumab以外，渤健還有一款處于3期臨床階段的Aβ抗體療法。這款抗體是將小鼠單克隆抗體mAb158人源化生成的IgG1人源化抗體。它能夠有選擇性地與可溶性Aβ原纖維（protofibrils）相結合。這些原纖維是由Aβ蛋白聚集形成的纖維狀復合體，是Aβ蛋白從可溶性單體聚集成為淀粉樣蛋白沉積的中間階段。BAN2401的新藥開發過程中也不乏戲劇性的反轉：BAN2401在2期臨床試驗進行到12個月時并沒有表現出顯著的療效。然而，在18個月的節點上，數據分析表明，BAN2401不但能夠降低患者大腦中Aβ沉積，而且改善患者的認知能力下降。藥明康德相關閱讀：反敗為勝！阿茲海默病新藥2期臨床取得積極頂線結果
衛材（Eisai）在今年3月啟動了3期臨床試驗，預計招募1566名早期AD患者，將接受劑量為10 mg/kg的BAN2401治療。
▲BAN2401臨床試驗時間線（圖片來源：參考資料[4]）
ALZT-OP1 （cromolyn sodium/ibuprofen）
AZTherapies公司開發的ALZT-OP1是一種組合療法，它由cromolyn和ibuprofen兩種有效成分構成。在AD患者大腦中，除了淀粉樣蛋白沉積以外，大腦的炎癥反應也被認為是促進疾病進展的重要原因。而大腦的小膠質細胞（microglia）在炎癥反應中起到關鍵性作用。小膠質細胞可以以兩種狀態存在，處于“神經保護”狀態的小膠質細胞能夠幫助清除大腦中的“垃圾”，降解淀粉樣蛋白沉積。然而處于“促炎癥”狀態的小膠質細胞則會分泌促炎癥細胞因子，導致大腦中神經細胞的死亡。ALZT-OP1試圖在抑制Aβ蛋白聚集的同時，將AD患者大腦中小膠質細胞的狀態轉變為“神經保護”狀態，從而降低大腦的神經炎癥。目前AZTherapies公司已經啟動一項3期臨床試驗（臨床試驗編號：NCT02547818）。▲ALZT-OP1部分作用機制（圖片來源：AZTherapies官網）
在接受藥明康德的專訪時，該公司的首席執行官David Elmaleh博士表示，治療AD的一大挑戰是如何招募到具有同質性的患者群體。因為患者群體的年齡、性別、疾病狀態、發病病因可能大不相同，為在試驗中獲得有意義的數據帶來挑戰。AgeneBio公司開發的AGB101是一種低劑量，口服左乙拉西坦（levetiracetam）緩釋配方。它能夠與神經突觸中的突觸囊泡糖蛋白SV2A相結合，并且可以抑制突觸前鈣離子通道的活性，從而降低神經遞質的釋放。Levetiracetam已經獲得批準用于治療癲癇患者的疾病發作。AgeneBio公司的研究人員發現，在AD患者出現失智癥狀之前，大腦中與記憶相關的特定回路（海馬）中會出現一種稱為神經過度活躍（neural overactivity）的癥狀。而且基礎科學研究表明，升高的神經活動會驅動AD的特定病理生理學，包括淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積的增加，和tau蛋白的擴散。而tau蛋白的擴散與AD癥狀的進展和大腦的神經退行性病變相關。▲AD早期患者出現MCI時，海馬體神經活動過度活躍（圖片來源：AgeneBio官網
AgeneBio公司開發的AGB101能夠讓大腦的神經活動恢復正常。目前，名為HOPE4MCI（臨床試驗編號：NCT03486938）已經啟動，計劃招募830名早期AD患者。
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