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【新藥試驗病例】國產PD-1抗體聯合化療一線治療肺鱗癌

患者聶BL,男,54歲。因間斷低熱2個月就醫,CT發現左肺近肺門處占位,伴左下肺不張,少量胸水,纖維支氣管鏡左下活檢:鱗狀細胞癌,PD-L1(約3%+)。

患者參加了“晚期肺鱗癌化療 vs 化療聯合PD-1抗體(百濟神州, BGB-A317)”的臨床試驗。于2019-03-04開始“BGB-A317(PD-1抗體)+紫杉醇+卡鉑”治療。

左側肺門部腫瘤在治療后曾有一過性增大(假進展),之后明顯退縮,之后接近完全消失:

2019-05-08監測到甲狀腺功能減低(甲減),由于申辦方的堅持而暫?!癇GB-A317”,于2019-05-09 ~ 2019-06-19只給予“紫杉醇+卡鉑”單純化療 3周期。經內分泌科會診后開始口服“優甲樂”。
2019-7-2甲狀腺恢復正常,于2019-7-2開始了每3周一次的 “BGB-A317”治療。

以下為血清TSH和游離T3、游離T4的變化。患者在口服優甲樂過程上中的劑量調整原則是:TSH>10 μIU/ml開始使用口服甲狀腺素或增加劑量,TSH<10 μIU/ml 時不增加劑量。

2019-5-10開始優甲樂(左旋甲狀腺素片,50ug/片)每天1片,6月底到8月14為每天2片,TSH于8月14降至正常范圍后,調整為每天1片。

【討論】

免疫治療過程中,甲狀腺炎是最常見的免疫相關的不良反應,不良反應的程度輕。有時會有短暫的一過性的甲狀腺功能亢進,隨后發生甲狀腺功能減退,多數需要根據TSH水平來調整優甲樂的每天服用劑量。
當發生甲亢或甲減時,一般不需要停用免疫檢查點抑制劑。甲亢很少需要口服抑制甲狀腺功能的藥物。

【優甲樂使用要點】
優甲樂的有效成分是左旋甲狀腺素(L-T4),主要用于各種原因引起的甲狀腺功能減退癥的補充及替代治療。但由于臨床醫生及患者對優甲樂的認識不足,沒有掌握其服用方法,常誤認為優甲樂“失效或效果不佳”,導致病情未能得以良好控制。下面就臨床上常見的問題進行解答。 
1. 使用優甲樂劑量已不小,為什么TSH水平仍然未得到有效控制?
如果醫生認為優甲樂的服用量已經足了,但是TSH還未能有效抑制TSH,要從以下幾個方面追查原因:
  • 優甲樂的來源:有些患者的優甲樂是從藥店購買的,但是不排除藥店會有假藥的可能。

  • 如果能確定優甲樂是來自正規渠道,還需進一步詢問是否正確貯藏。夏天的室內高溫會導致藥物失效變質。 特別要告知患者按照藥物說明書所述存放:25℃以下冷藏。

  • 服藥時間是否正確;服藥的依從性是否很好;吃藥之后有沒有立即喝牛奶、豆漿等,有沒有吃鈣片等,因為這些會影響優甲樂的吸收。

  • 詢問有無胃腸道疾病,是否服用質子泵抑制劑等;有無乳糖不耐受的表現,如喝牛奶不耐受。

  • 因為其有較長的半衰期(約7天),故一天僅需服用一次便能獲得穩定的血藥濃度。因為與食物同服可能會影響優甲樂的藥物吸收,所以如果有可能,推薦優甲樂的服藥時間是清晨空腹,服藥30分鐘后方可吃早餐,也有研究報告服用后60分鐘后進食為最佳。因為與食物同服可能會影響優甲樂的藥物吸收。如果藥物劑量稍大,也可以分兩次服用,清晨空腹喝睡前(晚餐后3小時后)服用。

  • 如果上述情況都排除了,再考慮其他因素:如甲狀腺激素抵抗綜合癥,比較少見的有脫碘酶異常,更少見的病因是垂體單純對T3反應差。 

2. 為什么說明書上推薦晨起空腹服用優甲樂?
因為清晨服藥更符合甲狀腺激素的晝夜節律性變化。一般來說,服用優甲樂5-6h后達高峰,如果你晚上吃,凌晨三點左右恰好達峰,興奮得心臟嘣嘣跳,那還要不要快樂地睡覺了? 但是在日常生活中,藥物的依從性也是需要考慮的問題。現在的許多年輕人起床很晚,但又需要在上班前解決早餐,在這種情況下,睡前服藥或許是最佳的選擇。
3. 影響優甲樂吸收的食物和藥物有哪些?
  • 研究發現有些飲食或影響優甲樂的吸收,如:葡萄柚,黃豆類,濃咖啡,牛奶、豆漿以及高纖維飲食等,因避免與此類食物同服。(Tips:優甲樂應用白水送服,半小時內勿進任何食物。) 

  • 影響優甲樂吸收的藥物消膽胺和考來替泊:可與L-T4形成難溶性復合物,妨礙優甲樂的吸收。(Tips:優甲樂應在服用消膽胺和考來替泊前4-5h 前服用。含鋁、鐵、鈣的藥物。如使用胃黏膜保護劑硫糖鋁、抗酸藥氫氧化鋁、鈣片等,可在腸道內與L-T4發生絡合,妨礙其吸收。優甲樂應在服用上述藥物前至少 2h 服用。) 

  • 抗酸類藥物(H2受體和質子泵抑制劑)會通過抑制胃酸分泌影響PH值,妨礙其吸收。(Tips:優甲樂應在服用上述藥物前至少 4h 服用)

4. 影響優甲樂清除的藥物有哪些?

由于L-T4主要在肝臟代謝,因此任何具有肝酶誘導作用的藥物,如巴比妥鹽、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等會加速L-T4的代謝,增加肝臟清除率,導致體內作用時間縮短,血藥濃度下降。(Tips:患者同時服用這些藥物時,需要增加優甲樂的用量)

5. 影響優甲樂吸收的疾病有哪些?

如乳糜癥、肝硬化、胃酸缺乏等吸收障礙綜合癥。此外,有一部分人存在乳糖不耐受的情況,比如喝牛奶不耐受等:因為優甲樂里含有乳糖的成分,這部分病人可能會對優甲樂不耐受。

 6. 多長時間檢測一次相關激素?

補充甲狀腺激素,重新建立下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡一般需要4-6周的時間。所以治療初期,每隔4-6周測定相關激素指標,然后根據檢查結果調整優甲樂的劑量,直至達到治療目標。治療達標后,需要每6-12個月復查1次有關激素指標。如果治療不達標,則應仔細尋找原因,如是否告知患者正確的服藥時間和注意事項,有無影響藥物吸收的情況,逐一排查。

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