appyingyong說
骨轉移是最常見的乳腺癌遠處轉移，80％的晚期乳腺癌患者會發生骨轉移。大多數乳腺癌骨轉移產生溶骨性骨病變，與各種嚴重影響患者生活質量的骨并發癥相關，并與預后不良有關。臨床上預防和治療骨轉移仍然具有挑戰性。闡明乳腺癌向骨轉移的細胞和分子機制有助于制定預測和管理骨轉移的策略。器官特異性轉移取決于癌細胞的內在分子特征，稱為“預先選擇的”種子；通過從原發性和/或播散性癌細胞釋放的信號制備的宿主器官中合適的微環境，稱為“轉移前的生態位”。然而，原發性腫瘤細胞被編程成骨轉移種子，以及播散性腫瘤細胞與骨微環境相互作用，在骨內增殖并產生溶骨性骨病損的機制仍有待闡明。
通過異位共表達骨相關基因（BRG）參與骨和骨基質重塑，乳腺癌細胞可以獲得類似于骨細胞的骨樣特征。我們以前的基因表達譜數據集和乳腺癌原發組織的在線數據集表明，編碼間充質轉錄因子（TF）叉頭框F2（FOXF2）的基因與BRG異位共表達。在BRG數據集中，多個基因是FOXF2的候選轉錄靶標。FOXF2在胚胎發育和組織分化過程中，通過促進間充質細胞的分化，抑制相鄰上皮細胞間充質轉化，在維持組織穩態中發揮重要作用。FOXF2表達的失調參與了乳腺癌和其他癌癥類型的腫瘤發生，發展和轉移。FOXF2缺失顯著促進基底樣乳腺癌（BLBC）的內臟轉移。然而，高異位FOXF2表達在乳腺癌細胞中的作用仍有待探索。
文章提供臨床和實驗證據來說明FOXF2在乳腺癌骨轉移中的作用，并揭示乳腺癌細胞的骨樣形成和溶骨性骨轉移的機制，其中FOXF2通過BMP4/SMAD1信號通路的多效反活化以及在骨分化早期表達的與骨相關的基因，實現上皮細胞向骨樣轉變(EOT)。研究結果表明，靶向FOXF2-BMP/SMAD軸可能是一種很有前途的骨轉移治療策略。
FOXF2 reprograms breast cancer cells into bonemetastasis seeds
圖片來源：文獻原文
Bone metastases occur in most advanced breast cancer patients and cause serious skeletal-related complications. The mechanisms by which bone metastasis seeds develop in primary tumors and specifically colonize the bone remain to be elucidated. Here, we show that forkhead box F2 (FOXF2) functions as a master transcription factor for reprogramming cancer cells into an osteomimetic phenotype by pleiotropic transactivation of the BMP4/SMAD1 signaling pathway and bone-related genes that are expressed at early stages of bone differentiation. The epithelial-to-osteomimicry transition regulated by FOXF2 confers a tendency on cancer cells to metastasize to bone which leads to osteolytic bone lesions. The BMP antagonist Noggin significantly inhibits FOXF2-driven osteolytic bone metastasis of breast cancer cells. Thus, targeting the FOXF2-BMP/SMAD axis might be a promising therapeutic strategy to manage bone metastasis. The role of FOXF2 in transactivating bone-related genes implies a biological function of FOXF2 in regulating bone development and remodeling.
FOXF2將乳腺癌細胞重新編程為骨轉移種子
骨轉移發生在大多數晚期乳腺癌患者中并引起嚴重的骨骼相關并發癥。骨轉移種子在原發性腫瘤中發展并特異性定植于骨的機制仍有待闡明。在這里，我們展示了叉頭框F2 (FOXF2)作為一種主轉錄因子，通過多效反活化BMP4/SMAD1信號通路和在骨分化早期表達的骨相關基因，將癌細胞重新編程成骨樣表型。由FOXF2調節的上皮-骨樣轉變賦予癌細胞向骨轉移的趨勢，從而導致溶骨性骨病變。BMP拮抗劑Noggin顯著抑制FOXF2驅動的乳腺癌細胞的溶骨性骨轉移。因此，靶向FOXF2-BMP/SMAD軸可能是一種很有前途的骨轉移治療策略。FOXF2在反式激活骨相關基因中的作用暗示了FOXF2在調節骨發育和重塑中的生物學功能。
文獻來源
Nature communications, 2019,10(1): 2707.
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