對于一線EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，二線規范化治療應當行基因檢測，明確是否存在T790M突變，對于T790M突變陽性的患者，應當考慮序貫第三代EGFR-TKI奧希替尼治療，然而對于T790M突變陰性的患者，目前的臨床選擇有限，需要進一步的臨床試驗去尋找最佳治療方案。特瑞普利單抗（JS001）作為自主研發的PD-1抑制劑，目前開展著眾多的臨床試驗，其中包括聯合化療治療一線EGFR-TKI治療耐藥后T790M突變的NSCLC，通過臨床案例，特瑞普利單抗聯合化療有望成為這類患者潛在的治療選擇。
患者基本資料
患者女性，20歲，2017年10月因“右側前胸第2肋間疼痛2周”就診。患者無吸煙史，未合并其他疾病，否認家族腫瘤史。
2017年12月06日上海市肺科醫院胸部CT示：1.右肺上葉支氣管狹窄，右肺上葉多發團塊、結節、斑片；2.右側胸腔積液。
CT引導下經皮肺穿刺活檢，病理明確為腺癌。行基因檢測提示：EGFR exon 19del（低豐度）。
全身骨掃描未見骨轉移，頭部影像學未見腦轉移。
最終診斷：右肺腺癌 cT3N2M1a ⅣA期。
圖1.患者基線影像學資料
初始治療
患者于2017年12月26日簽署BIM 研究（圖2）入組協議，隨機至吉非替尼單藥治療組，4個月后出現疾病進展（圖3）。
圖2.BIM研究設計
圖3.患者影像學變化情況
二線治療
對患者右肺病灶再次去病理活檢，并行基因檢測，結果如圖4。
圖4.患者進展后病理活檢及EGFR突變情況
綜合患者病情，患者及其家屬同意繼續參與臨床試驗（圖5），給予特瑞普利單抗（240/360mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡鉑（AUC 5），每3周一次，4~6個周期。患者用藥病灶縮小，療效評估為部分緩解（PR），按計劃完成6周期治療，最終療效評價為持續PR。后續按研究設計方案給予特瑞普利單抗（240/360mg）+培美曲塞（500mg/m2）維持治療，每3周1次。隨訪時間至2019年5月17日，患者療效評價仍為持續PR（圖6），并且未出現明顯不良反應（圖7）。
圖5.后續入組臨床研究設計
圖6.臨床研究患者影像學資料
圖7.研究中主要患者不良反應情況
同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科主任
同濟大學醫學院腫瘤研究所所長
享有國務院特殊津貼
CSCO 非小細胞肺癌專委會主委
中國醫促會胸部腫瘤分會主委
上海抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專委會主委
上海市領軍人才、重中之重學科帶頭人
國際肺癌研究聯合會（IASLC）教育委員會委員
國際肺癌研究聯合會（IASLC）控煙委員會委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會常務委員
中國醫師學會腫瘤分會常務委員
中國老年協會腫瘤專業委員會執行委員
專家點評
本案例患者為年輕女性，20歲，確診為肺腺癌ⅣA期，盡管近年來癌癥的發生率顯示出年輕化趨勢，但本例患者如此年輕仍較少見，患者無吸煙史、無家族腫瘤史，其發病因素值得深入研究。患者肺腺癌，胸膜受侵犯，臨床分期ⅣA期，根據臨床診療規范，行基因檢測，根據檢測結果確定治療方案。基因檢測報告結果中提示為EGFR敏感突變（19號外顯子缺失突變），但是突變豐度較低。患者及其家屬綜合考慮，選擇參與相關臨床試驗，隨機進入吉非替尼單藥組，療效SD，中位PFS４個月，考慮為原發性耐藥。患者一線EGFR-TKI治療失敗后規范化治療的基礎依然是再次進行基因檢測，對于檢測T790M突變陽性的患者，優先推薦使用第三代EGFR-TKI奧希替尼治療。
考慮該患者年紀尚輕，故再次進行活檢期望能明確耐藥機制，但結果并未發現T790M突變。以往的研究表明，對于EGFR敏感性突變的患者，一線使用免疫檢查點抑制劑單藥治療獲益有限，那么對于EGFR－TKI耐藥的患者，若T790M突變陰性，則后線使用免疫治療聯合化療是否能使這類患者獲益呢？基于這樣的臨床問題，君實生物開展了特瑞普利單抗聯合培美曲塞加卡鉑治療EGFR-TKI治療失敗的晚期或復發伴EGFR敏感突變、T790M突變陰性非小細胞肺癌的多中心、單臂Ⅱ期臨床研究，這項臨床試驗可以說很好的去探索和解決了這個問題。特瑞普利單抗是特異性針對PD-1人源化IgG4/Kappa單克隆抗體，全新CDR序列，獨特結合位點（主要結合PD-1FG環），與帕博利珠單抗和納武利尤單抗相比，特瑞普利單抗有著更高的親和力，同時結合PD-1后比帕博利珠單抗和納武利尤單抗更緩慢的解離。同時強勁誘導PD-1內吞，降低PD-1膜表面表達，提高T細胞自身活化功能，降低近膜區去磷酸酶濃度。從本案例中，我們看到特瑞普利單抗聯合化療取得了不錯的療效，患者在接受4個周期治療后出現部分緩解，而后接受特瑞普利單抗聯合培美曲塞維持治療，整個二線治療中獲得了超過8個月的無疾病進展生存，這是一個令人鼓舞的結果，當然這只是個案，仍需要大樣本的臨床研究加以證實。
在本案例中，我們可以看到，規范化的診療是基礎，同時多學科診療模式與個體化治療相結合促進著非小細胞肺癌治療的發展。另外我們也看到了幾個值得進一步去研究的地方，例如對于年輕患者發病因素的探索、EGFR突變陽性患者治療模式的選擇以及一線治療失敗后二線治療的抉擇，這些都是需要我們在未來重點關注，進一步去深入研究的。
