肺癌是全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小細胞肺癌中發病率最高的是腺癌。目前，腺癌已經發現驅動基因突變，包括EGFR、ALK、ROS1突變。針對突變基因使用靶向藥物，相比于過去使用的化療藥物生存期得到明顯改善。靶向藥物治療基因突變的非小細胞肺癌，有效率在70%以上，控制腫瘤的時間是化療的兩倍，并且副作用小，生活質量高。
今天要跟各位介紹的就是ALK突變的靶向藥物，首先一起來了解一下，什么是ALK突變。
ALK（Anaplastic lymphoma kinase,間變淋巴瘤激酶）是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，與白細胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人類染色體 2p23，編碼 1620 個氨基酸的多肽，經過翻譯后修飾，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多個細胞內信號通路，從而參與調節細胞生長、轉化以及抗細胞凋亡的過程。
我們最常聽說的ALK基因融合（重排），其實就是指ALK基因的一部分被打破，并連接到另一個基因上，得到如EML4-ALK、NPM-ALK、TPM3-ALK等融合基因，而無法發揮正常的功能，這樣會增加若干種癌癥的發病幾率，最常見的就是肺癌，這種基因突變通常被稱為ALK陽性。ALK異常擴增以及基因點突變也能引起癌癥的發生。
ALK 在各個物種中均高度保守，在成人大腦中表達的 ALK被認為在神經系統的發育和功能中扮演重要角色；ALK 在小腸、睪丸、前列腺及結腸中也有表達，但其在正常淋巴組織、肺及其他組織中不表達。目前，除了在NSCLC中發現了ALK 基因重組、突變或擴增，在其他多種腫瘤中也均有發現，包括神經母細胞瘤、淋巴瘤......
截至目前，已有21 個不同的基因被發現與 ALK 發生易位，不同的 ALK融合蛋白可能引起不同信號通路的激活，導致癌細胞的增殖速率、侵襲及致瘤能力均不同。ALK 融合蛋白和 ALK 酪氨酸激酶是所有存在ALK 重排的惡性腫瘤的治療靶點。
在NSCLC領域：
ALK融合陽性NSCLC的發生率為3%~7%，且不同于EGFR的是， ALK融合陽性在東西方人群中的發生率沒有顯著差異 。
中國人群腺癌ALK融合陽性率為5.1%，而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%~42%。
對于NSCLC來說，年輕、女性、亞裔不吸煙的患者較易出現ALK基因突變；而從組織學亞型中，粘液型腺癌中出現的比例較大。肺鱗癌患者ALK融合基因突變概率很低，有報道說1400個肺鱗癌患者里ALK融合基因的發生率為1.3%，雖然絕對數量較小，但是還是有一定的比例，所以對于鱗癌患者也是可以做一下ALK檢測的，實際了解到的肺鱗癌病友中也存在ALK陽性并受益于ALK抑制劑的。
綜合來看，ALK基因融合在非小細胞肺癌中發生率并不太高，但有相關研究證實，這一獨特分子亞型的患者在晚期NSCLC中實現了最長期的生存，>4年，ALK陽性患者可被稱為肺癌患者中的鉆石患者。
ALK突變的非小細胞肺癌被認為是一種獨立的分子亞型，與其他驅動基因互相排斥，也就是說，如果有ALK突變，那么其他驅動基因的突變可能性比較小，當然也有例外。
大約10-13%的ALK融合陽性患者同時攜帶EGFR、KRAS、BRAF或MET突變基因，近年來也發現了EGFR和ALK雙突變共存型的患者。
對于ALK基因突變目前主要的檢測方法包括：
ALK基因FISH法、ALK融合變異RT-PCR法、ALK融合蛋白IHC法、顯色原位雜交（CISH）、NGS二代測序等。
檢測出ALK+（即：ALK陽性）的肺癌患者通常可以從ALK抑制劑治療中獲益。
簡單地講，ALK激酶抑制劑分為一、二、三代，主要有以下幾種
一代：克唑替尼
二代：
①色瑞替尼（又稱：塞瑞替尼）
②阿來替尼（又稱艾樂替尼、阿雷替尼）
③布加替尼（AP26113）
三代：勞拉替尼（PF-3922）
研究中：ensartinib和repotrectinib
國內已獲批
國內已經獲批的是：克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼。
克唑替尼是第一個在國內獲批用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者一線治療的ALK激酶抑制劑。
2018年NMPA（原CFDA）批準二代的ALK激酶抑制劑色瑞替尼用于一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥后的二線治療。
2018年NMPA（原CFDA）批準阿來替尼用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC，包括一線及克唑替尼進展后的二線用藥。
國內暫未獲批
布加替尼（AP26113）是Ariad公司藥物，一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變，最常見的不良反應為腹瀉。
2016年ASCO會議上公布了ALTA研究結果（Brigatinib的II期研究），達到了設計目標。據悉將于今年上半年被FDA批準上市。
勞拉替尼（PF-3922）是輝瑞公司研發的第三代ALK抑制劑，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。
2016年ASCO會議上公布了該藥的I/II期臨床研究數據，確定的給藥方案為每日1次100mg，患者的總應答率為46%，3例實現完全應答，16例實現部分應答，中位PFS為11.4個月，另外還顯示出縮小轉移性的腦部腫瘤體積的效果。病友反映AP耐藥后3922不一定有效，主要優勢在于腦部控制不錯，但肺部控制不佳，尤其是胸水腹水的患者，主要可能是因為3922本身的兩大棘手副作用，一是外周水腫，二是會增加積液，更多的積液導致治療無效。可采用3922聯合貝伐或V靶點藥物來對抗，部分有效。
導致ALK-TKI產生耐藥的原因總體來說有以下幾種：
ALK激酶域繼發性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數擴增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質轉化等。其中旁路和下游通路的激活，ALK通路和EGFR通路的活化突變有所相似。
就目前而言,對于ALK陽性的肺癌患者，按照指南推薦再考慮國內藥物可及性，通常首選治療方案為一代的ALK激酶抑制劑——克唑替尼。
如果一線使用克唑替尼后出現耐藥，根據耐藥機制的不同，有兩個方案可供選擇：
①有很大一部分患者是由于藥代動力學問題引起的，進展的主要原因是藥物暴露濃度不夠，對于這一部分患者在緩慢進展的情況下，可以考慮持續或增量使用克唑替尼，仍可能達到較好的疾病控制狀態。
②對于激酶域突變引起的耐藥，可以考慮換用二代/三代ALK抑制劑：阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼、勞拉替尼（目前有部分觀點認為，一些克唑替尼耐藥并無ALK激酶域點突變的患者能從二代ALK抑制劑治療中獲益）；對于旁路活化引起的耐藥可聯合相關的旁路抑制劑治療；對于一些不明機制的耐藥，也可考慮聯合化療。
二代的布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。在國外已獲批克唑替尼耐藥的二線治療，因此可以作為一線克唑替尼耐藥后的參考。
此外，由于阿來替尼在國內已經獲批一線，同時得到多個指南推薦，所以一線治療的話，也可以考慮直接使用阿來替尼。2018 ASCO公布的ALEX研究數據表明，一線阿來替尼治療的mPFS（中位無進展生存期）為34.8個月，而克唑替尼治療的mPFS為10.9個月，即相比一代ALK抑制劑，阿來替尼組的mPFS延長超過3倍。
根據該項研究主要研究者Alice Shaw教授的觀點：如果出現阿來替尼一線耐藥后，推薦序貫三代的勞拉替尼。
約50%阿來替尼耐藥的患者是因為已知的ALK酪氨酸激酶域的突變導致的，這些突變可能影響阿來替尼的結合。因為激酶域突變導致耐藥的患者，仍很大程度上會對其他的ALK抑制劑敏感，如新一代ALK 抑制劑勞拉替尼，幾乎對所有阿來替尼治療后出現耐藥突變的患者敏感。
此外，相比阿來替尼，勞拉替尼穿透血腦屏障的能力更強。因此，對于阿來替尼耐藥的患者，勞拉替尼將會是很好的選擇。
另外，相關研究表明第三代的勞拉替尼可抑制克唑替尼耐藥后的9種突變，對二代靶向藥耐藥后仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過能力，因此，可以作為其他ALK靶向耐藥后的保底藥物。
（本節內容源自網絡，僅供參考）
一代ALK激酶抑制劑
克唑替尼
生產廠家：輝瑞
價格：5.3萬元/盒
規格：250mg/粒，60粒/盒
用法用量：250mg 口服，每日2次（即：每天服2粒，1盒30天劑量）
二代ALK激酶抑制劑
色瑞替尼
生產廠家：諾華
價格：約8000美元/盒（折合人民幣約5萬元/盒）
規格：150mg/粒，50粒/盒
用法用量：450mg口服，每日1次，隨餐服用（即：每天服3粒）
阿來替尼
生產廠家：羅氏
價格：約5萬元/月
規格：150mg/粒
用法用量：一線300*2mg，bid（日本），隨餐口服
二線600*2mg，bid（美國），隨餐口服
布加替尼
生產廠家：阿瑞雅德（Ariad）
用法用量：90mg，qd起，有進展逐漸加量；T1151T、I1171N突變120mg起，G1202R突變180mg起；腦轉移患者需要達到180mg，病友實踐中有加量到240mg耐受的。
空腹給藥（飯前1小時或飯后2小時）；隨餐服用療效沒有顯著性差異。病友實踐反饋AP耐藥后有采用AP+184的方案，部分有效，但副作用巨大。胃溶膠囊。
三代ALK激酶抑制劑
勞拉替尼
生產廠家：輝瑞
用法用量：臨床劑量100mg，qd，病友實踐20-100mg，qd，加減量以5mg為宜，最低20mg起；G1202R突變75mg起，超過50mg副作用較大；空腹給藥（飯前1小時或飯后2小時）。腸溶膠囊。
目前正在進行的臨床研究
（可入組）
實驗標題
X-396 用于克唑替尼耐藥ALK陽性NSCLC患者的II期研究
適應癥
ALK陽性NSCLC患者，既往接受克唑替尼持續治療后疾病進展
實驗目的
評價X-396膠囊在克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者中的有效性和安全性。
試驗信息
試驗分類： 安全性和有效性
試驗分期： II期
設計類型： 單臂試驗
隨機化： 非隨機化
盲法： 開放
試驗范圍： 國內試驗
目標入組人數：國內試驗144人
主要入選標準
1組織學或細胞學證實為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者（NSCLC）
2三級甲等醫院書面報告證實為ALK陽性
3既往接受克唑替尼持續治療后疾病進展（按照RECIST 1.1標準）
4性別：男女均可；年齡：≥18歲
5美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態評分為0分-2分
6具有一定的器官系統功能（檢測前14天內未進行輸血或使用成分血），定義如下：中性粒細胞絕對計數≥1.5×109/L ；血小板≥100×109/L ；血紅蛋白≥9 g/dL ；總膽紅素≤1.5倍正常上限 ；若無肝轉移，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤2.5×ULN，肝轉移時，二者≤5×ULN ；肌酐≤1.5×ULN。若肌酐>1.5×ULN，以Cockcroft-Gault公式法計算得肌酐清除率≥50 mL/min，或測得24小時尿肌酐清除率≥50 mL/min，則患者仍然可以入選
7不需要使用類固醇或抗驚厥藥物治療的無癥狀CNS轉移
8患者必須有RECIST1.1標準可測量病灶
9除脫發外的藥物相關毒性反應均應緩解至2級或以下
Ensartinib（X-396）
X-396是由美國Xcovery研發的第二代ALK抑制劑，浙江貝達藥業獲得Ensartinib項目在中國市場的所有權益。
2016年ASCO會議報道了Ensartinib II期臨床部分數據，研究結果表明，未用克唑替尼的患者總有效率為88%，PFS最長已經超過32個月，進展的一名患者為Met擴增。克唑替尼耐藥的患者總有效率為77%（10/13），PFS最長的為29個月。克唑替尼和色瑞替尼耐藥的患者總有效率為29%。
藥物服用方式：225mg，qd（II期臨床劑量），空腹給藥（飯前1小時或飯后2小時）。胃溶膠囊。
目前正在進行的臨床研究
（可入組）
實驗標題
WX-0593片治療ALK/ROS1陽性非小細胞肺癌患者的II期臨床試
適應癥
克唑替尼耐藥的ALK陽性、或克唑替尼耐藥/未使用過克唑替尼的ROS1陽性非小細胞肺癌患者
實驗目的
主要目的：評價WX-0593片口服給藥在ALK或ROS1陽性非小細胞肺癌患者中的有效性。次要目的：評價WX-0593片口服給藥在ALK或ROS1陽性非小細胞肺癌患者中的安全性。觀察WX-0593片口服給藥在ALK或ROS1陽性非小細胞肺癌患者中的藥代動力學特征。
試驗信息
試驗分類： 安全性和有效性
試驗分期： II期
設計類型： 單臂試驗
隨機化： 非隨機化
盲法： 開放
試驗范圍： 國內試驗
目標入組人數：國內試驗176人
主要入選標準
1年齡為18周歲及以上。
2性別：男女不限。
3ECOG 體能評分為0~2分。
4患者應至少有一個可測量病灶存在（RECIST 1.1）；對于既往接受過放療的病灶，只有當該病灶放療后有明確的進展指征時，才可以被計為靶病灶。
5三級甲等醫院或中心實驗室經過組織病理學或細胞學檢查證實的ALK陽性或ROS1陽性的以下晚期NSCLC患者：既往經克唑替尼持續治療后疾病進展（按照RECIST 1.1標準）的ALK陽性NSCLC患者；經標準治療失敗后（包括既往經克唑替尼持續治療后疾病進展或不耐受、或化療失敗）的ROS1陽性NSCLC患者；不能接受化療的ROS1陽性NSCLC患者；因經濟原因無法接受克唑替尼治療的ROS1陽性NSCLC患者。
6患者應盡可能提供克唑替尼治療前、克唑替尼治療失敗后、研究藥物治療失敗后的活檢組織標本或存檔的腫瘤組織樣本。
7無腦轉移、或存在無癥狀性腦轉移，或有癥狀腦轉移經過治療穩定超過4周，并且已經停止全身性激素治療（劑量>10mg/天潑尼松或其他等療效激素）大于 2 周。
8器官的功能水平必須符合下列要求（獲得實驗室檢查前14天內不允許使用任何血液成分、細胞生長因子、升白藥、升血小板藥、糾正貧血藥）：ANC≥1.5×109/L；PLT≥90×109/L；Hb≥90 g/L；TBIL≤1.5×ULN（吉伯特氏癥候群TBIL≤3.0×ULN且DBIL≤1.5×ULN）；ALT和AST≤2.5×ULN；對于有肝轉移者，ALT和AST≤5×ULN；Cr≤1.5×ULN；LVEF≥50%。
9任何手術、所有既往放療（除外姑息性）/操作必須在開始研究藥物治療前至少4周已完成。姑息性放療必須在開始治療前48小時已完成。
目前正在進行的臨床研究
（可入組）
實驗標題
LORLATINIB治療用于晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者一線治療
適應癥
未經治療的晚期ALK陽性NSCLC 患者
實驗目的
1. 在未經治療的晚期ALK陽性NSCLC 患者中證明Lorlatinib單藥治療（A組）在延長無進展生存期（PFS）方面優于克唑替尼單藥治療（B組）
2. 在未經治療的晚期ALK陽性NSCLC 患者中比較A組和B組的總生存期
3. 評價每個治療組的抗腫瘤活性
4. 評價每個治療組的安全性和耐受性
5. 評價每個治療組的患者報告結果
試驗信息
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：III期
設計類型：平行分組
隨機化：隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國際多中心試驗
目標入組人數：總體280人， 中國20人
主要入選標準
1研究人群：組織學或細胞學確診局部晚期或轉移性ALK 陽性 NSCLC 患者，通過 FDA 批準（在美國使用）和 CE（歐洲合格認證）認證（在美國以外使用）的 Ventana ALK (D5F3) CDx 測定確定 ALK 狀態
2腫瘤要求：根據RECIST 1.1 版，至少 1 個顱外可測量靶病變，且沒有經過放療。如果滿足以下條件，允許 CNS 轉移：1.無癥狀：目前不需要皮質類固醇治療或劑量穩定或劑量減少 ≤ 10 mg QD 潑尼松或等效藥物；或2.過去診斷，已經完成治療，隨機分組前放射治療或手術的急性影響完全恢復，針對這些轉移的皮質類固醇治療至少已經停止 4 周，且神經系統穩定；或3.MRI（磁共振成像）上顯示軟腦膜疾病（LMD）或癌性腦膜炎（CM），或有基線 CSF 陽性細胞學。
3組織要求：所有患者必須在隨機分組前提供并采集存檔福爾馬林固定、石蠟包埋（FFPE）組織樣本。如果沒有存檔組織，必須進行強制性重新獲取活檢。
4沒有既往系統性NSCLC治療，包括分子靶向藥物、血管新生抑制劑、免疫治療或化療。如果隨機分組前12個月以上完成，允許輔助/新輔助 NSCLC 治療
5年齡≥18 歲
參加臨床試驗需提供資料：病理檢查報告，CT/MRI報告單，出院記錄（或門診記錄），查血單子等
