腦利鈉肽( brain natriuretic peptide, BNP) 是利鈉肽家族成員之一。利鈉肽家族是由心房利鈉肽( atrial natriureticpeptide, ANP)、BNP、C 型利鈉肽(C- type natriuretic peptide, CNP)、D 型利鈉肽(D- type natriuretic peptide, DNP) 和尿利鈉肽( uro natriuretic peptide, UNP) 等組成, 其中ANP 和BNP 來源于心臟,為心臟激素, 它們都有類似的環狀結構, 但氨基端和羧基端結構不相同, 因此具有不同的生理功能。BNP 于1988 年首先在豬腦中發現, 后來又在人的心臟中分離純化出且發現其分泌量高于腦。近年來,BNP 的臨床應用發展迅速, 尤其在心血管疾病的診斷、治療和預后等方面成為研究熱點。
1 BNP 的生物學性質
1.1 BNP 的分子結構
BNP 廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織, 主要來源于心室, 人體血漿中BNP 的主要形式是含有特異性環狀結構的32 肽, 具有一個由二硫鍵連接兩個半胱氨酸組成的含17- 氨基酸殘基的環狀中心結構, 一個9- 殘基和一個6- 殘基的N-端、C- 端的延長。與ANP、CNP 相似, 但末端長度和氨基酸組成不同。
BNP 的基因定位于1 號染色體的短臂末端,緊接著ANP 基因的下游, 包括3 個外顯子和2 個內含子, BNP 的mRNA 3’端非翻譯區包括4 個AUUUAA重復序列, 此序列能提高mRNA 的轉化合成效率, 從而快速大量合成表達產物。通過mRNA 轉錄為由108 個氨基酸組成的BNP 前體(pro BNP)或稱BNP 原。pro BNP 與ANP 共存于心室肌細胞的分泌顆粒中。BNP 前體不具有生物活性, 其C 末端為BNP(77- 108) 具有生物活性, 而N末端( 1- 76)(NTpro-BNP 簡稱N- BNP)分子量明顯高于BNP。在定量分析時, 其測定值比BNP 高10 倍以上, 健康人血漿中的BNP/ N- TproBNP 比值為1, 在心功能受損時, 兩者釋放都增加, 但N- proBNP 的增加更明顯。因而有學者認為, N- proBNP 比BNP 更能準確地反映心臟情況。
1.2 BNP 的合成與分泌
心肌缺血、壞死、損傷、心室壁張力和壓力過重等刺激BNP 的合成和分泌, 其調節主要在基因表達水平上進行。由于BNP 的核酸序列中包含不穩定的TATTTAT 序列, 且其信使RNA的轉換較快, 使BNP 可以瞬間合成, 呈爆發式, 能夠成比例地反映心室的容量和壓力負荷, 所以能夠敏感且特異的反映心室功能紊亂的程度。BNP 生物半衰期期約23min, 是ANP(約3min)的7～8 倍。NProBNP生物半衰期大約為1～2h, 這也解釋了心力衰竭(HF) 患者血液中N- ProBNP 濃度高于BNP 的原因。BNP 的清除主要通過兩條途徑: 一條是通過C受體介導將BNP 吞入胞內, 再由溶酶體酶降解; 還可以通過酶促反應被降解清除。體內有一種中性肽鏈內切酶(NEP), 是一種含鋅(Zn) 的金屬肽激酶, 對ANP 和BNP 均有高親和力, 可促進BNP 從循環中被清除。
1.3 BNP 的生理功能
BNP 合成后分泌到血循環中和靶器官特異受體A 結合發揮作用, 具有強大的擴張血管、促進利鈉、利尿作用,以調節體內水、電解質平衡和血壓,維持內環境的穩定。BNP 可通過不同機制來影響循環系統血壓, 拮抗腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統的作用以及反饋調節腦部心血管中樞的活動, 降低迷走神經傳出沖動閾值從而抑制心搏過速反射和血管收縮, 并能增加冠狀動脈和腎血流量。有研究表明, 外源性BNP 可顯著抑制血漿醛固酮,有利鈉作用。BNP 同ANP 一起參與了血壓、血容量及水鹽平衡的調節, 提高腎小球濾過率, 利鈉利尿, 擴張血管, 降低體循環血管阻力及血漿容量, 這些均起到保護心臟的作用。阻斷ANP、BNP 基因表達或ANP、BNP 與受體結合則導致血壓增高和心肌肥大并繼發腎對容量負荷的反應性受損。BNP 還被認為是來源于心肌細胞的抗纖維化因子。
2 BNP 的檢測方法
目前對BNP 的檢測通常運用抗BNP 單克隆或多克隆抗體建立起來的免疫學測定方法。BNP 的免疫學測定方法有放射免疫法(RIA)、高靈敏度的免疫放射法(IRMA)、酶免疫法(EIA)、微粒子酶免疫法(MEIA)、免疫熒光法(FIA)等。EIA 及RIA 法測定BNP 時, 所需標本量較大, 且反應時間長達18～24h,不適于常規操作。且RIA 法有放射性污染問題, 有一定局限性。IRMA 法準確敏感,但亦較為費時費力,自動化程度不高, 也存在放射性I125 對環境及操作人員的損害等問題。
2001 年11 月美國FDA 批準了第一個BNP 檢測試劑盒(Biosite Dignostics) 在美國上市, 從而使BNP 檢測有可能成為臨床實驗室常規測定項目, 該方法目前主要用于對HF 的診斷和分期。隨著市場不斷的研發, 各種市售BNP 測定試劑盒日益增多,但由于使用的抗原標準品、單抗來源以及抗體所針對的BNP、ProBNP 抗原決定簇不同, 這些檢測方法在靈敏度、特異性等方面存在差異; 由于不同實驗室對同一份樣品的測定值不一致, 對判斷測定值的臨床意義造成了困難。因此, 首先應針對各種測定方法建立相應的正常人及各種病理狀態下的測定參考值范圍。總之, BNP 檢測方法的標準化還有待進一步解決。
3 BNP 的臨床應用
3.1 BNP 與心血管疾病
3.1.1 BNP 與HF
大量研究證實, BNP 是評估左心室功能及其預后最有力的神經激素指標。HF 時, 和ANP 一樣, 血漿BNP 濃度也升高且與左心室衰竭的嚴重程度密切相關。慢性HF 病人血漿BNP 濃度較正常升高, 且與HF 嚴重程度成正比。由于BNP 分泌主要來自心室肌心內膜下區域, 而且血漿半衰期較長, 所以BNP 比ANP 更能作為預測心室功能障礙的敏感特異指標。與根據臨床癥狀和體征指導HF的治療相比, 用BNP 指導HF 的治療可以減少總的心血管事件, 推遲第一次心血管事件發生的時間。近來有研究表明N- BNP 診斷和治療HF 患者明顯大于臨床判斷標準。
HF 時, BNP 水平升高本質上是機體的一種代償機制。BNP 具有利鈉排水和舒張血管作用, 靜脈輸注外源性BNP 可減輕HF 癥狀。人重組BNP nesiritide可改善充血性心力衰竭(CHF) 患者的血流動力學, 同時對心肌收縮力、心房或心室的有效不應期及房室結傳導沒有作用。另有研究報道, 注射nesiritide30min后即可使右房壓、肺毛細血管楔壓合平均動脈壓降低, 血管造影顯示冠狀動脈直徑擴大, 血流速度增加, 冠脈阻力降低合并有心肌耗氧量減少。目前也有通過抑制利鈉肽降解酶活性, 使內源性BNP 增高來治療HF, 尚處于試驗階段。隨著對其研究的進一步深入, BNP 的增高會在HF 的防治上起到積極的作用。
3.1.2 BNP 與急性心肌梗死(AMI)
檢測AMI 患者血漿BNP 可以同時預測梗死區大小、左心室功能。心梗患者BNP 分泌的程度和時相取決于左心室機能障礙的程度, AMI 急性時相ANP 和BNP 水平顯著升高, ANP 于早期即達峰值, 隨即下降, 之后又上升。BNP、N- proBNP 約在入院16h 后升高達峰值,隨后開始下降。而BNP 持續增高則說明出現明顯HF, 且死亡危險度高。AMI 后90d BNP 仍維持高濃度則說明心室重構在持續進行。通過血漿BNP 或N- ProBNP 的檢測可以將患者分為低危或高危群,因此心梗發作后BNP 或N- proANP 檢測應作為常規檢查內容。
3.1.3 BNP 與急性冠脈綜合征(ACS)
ACS 包括AMI、不穩定型心絞痛(UA), 是心血管常見急癥。研究發現, 不同臨床類型間BNP 水平存在差異, 心肌梗死組高于不穩定型心絞痛組和正常對照組, 不穩定性心絞痛組亦高于正常對照組, 表明ACS 患者入院早期血漿BNP 水平即明顯升高。BNP 對心肌缺血的保護機制可能與第二信使(cGMP)和ATP 敏感的K+通道( K+- ATP) 開放有關。Omland 等的研究證實了在ACS 病人, N- proBNP 水平與短期及長期病死率顯著相關。Jernberg 等發現在無ST 段抬高的胸痛患者中, BNP 水平與遠期病死率強烈相關, 更重要的是BNP 水平可以預測肌鈣蛋白I(TnI) 陰性患者的病死率及心肌梗死事件。
總之, 目前研究證明血漿BNP 或N- proBNP 水平與ACS 患者的短期、中期及長期病死率顯著相關, 而且可以預測心肌梗死后的心室擴張及左室重塑。
3.1.4 BNP 與高血壓
有研究表明, 高血壓病人血漿BNP 水平顯著高于臨界高血壓和血壓正常者, 有左心室肥厚者較無左心室肥厚者要高得多, 并與左心室質量指數呈密切正相關。在原發性高血壓抗高血壓治療中, 測定血漿BNP 水平可能對判斷左心室肥厚及其逆轉, 是一個有用的指標。給高血壓病人輸注病理生理濃度下的BNP, 可使左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV) 進行性下降,血漿環磷酸鳥苷(cGMP) 升高, 排鈉增加2.5 倍,血醛固酮下降50 %, 而血壓、心率、外周血管阻力無明顯改變, 提示外源性BNP 可顯著抑制血漿醛固酮, 有利鈉作用, 降低心臟前負荷。
3.2 BNP 與糖尿病
在糖尿病人群中動脈粥樣硬化(AS) 性患病率明顯高于非糖尿病人群, 對其進行早期干預可以有效減少心血管事件的發生率。BNP 作為潛在的標記物可以幫助篩選糖尿病患者中早期存在的心臟功能不全的患者。有研究發現有微量蛋白尿的糖尿病BNP 的濃度明顯高于無微量蛋白尿者。血糖的急劇升高可以使ANP 相應升高, 故不能用于心功能的監測, 而BNP 則不受這種變化的影響。BNP 對有微量蛋白尿的糖尿病患者進一步的心臟功能評估有潛在價值。
3.3 BNP 與中樞神經系統疾病
BNP 不能通過血- 腦脊液屏障進入腦內。外周BNP 具有抑制腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統、提高腎小球濾過率及抑制腎集合管對Na+和Cl-重吸收的作用。中樞BNP 的中樞性作用有抑制抗利尿激素(ADH) 的釋放, 參與中樞性血壓調節等作用, 中樞BNP 對外周BNP 具有調節作用。許多病理因素如蛛網膜下隙出血( SAH) 和急性顱腦外傷(ACI) 等導致嚴重腦功能障礙,特別是當下丘腦、垂體功能受累時, 體內存在一系列神經內分泌異常, 包括BNP 分泌異常, 從而出現水鹽失衡。如其不被正確認識與處理, 會加重腦的繼發性損害, 甚至成為病人的直接死因。
BNP 作為一個對心腦血管疾病的診斷、治療和預后判斷極有價值的實驗室檢查項目, 正日益引起許多學者的關注, 升高的血漿BNP 濃度并不一定由HF 引起, 缺乏特異性, 某些心肺疾病、腎衰竭、肝硬化等也可使血漿BNP 濃度升高, 應結合臨床資料進行鑒別。在我國還處于起步階段。由于缺乏符合我國實際的BNP 檢測的標準化使其臨床應用受到很大限制, 研究可靠實用的標準化檢及建立一個適合我國人群的參考范圍尤為關鍵。相信隨著我國學者研究的深入, BNP 的臨床應用會更加廣闊。
免責聲明：以上內容所載的文/圖等稿件部分轉載/復制于網絡。版權均歸原作者所有，不代表個人觀點。保留轉載文章的出處及原刊載媒體上的署名形式和版權聲明（如有），但本人對轉載文章的版權歸屬和權利瑕疵情況不承擔核實責任。如任何單位或個人認為轉載的文章涉嫌侵犯其合法權益，請及時提出書面意見并提供相關證明材料和理由，會在收到上述文件后將采取相應刪除措施。
