作者：劉子悅，朱以誠
單位：北京協和醫院神經科
通信作者：朱以誠
文章來源：協和醫學雜志,2019,10(2):108-111
基金項目：國家自然科學基金(81671173)；科技部“十三五”國家重點研發計劃（2016YFC0901004)
2017年，美國心臟病學會和美國心臟協會指南提出，老年人血壓＞130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時建議接受治療［1］，而美國國家聯合委員會（JNC）第8版指南建議≥60歲的患者血壓高于150/90 mmHg時應開始治療［2］。
2018年6月，歐洲心臟病學會和歐洲高血壓學會發表高血壓管理指南，建議根據診室血壓將血壓分為：
理想血壓（收縮壓＜120 mmHg和舒張壓＜80 mmHg）；
正常血壓（收縮壓120～129 mmHg和/或舒張壓80～84 mmHg）；
正常高值血壓（舒張壓130～139 mmHg和/或舒張壓85～89 mmHg）；
高血壓診斷標準仍為≥140/90 mmHg。
在不考慮心血管風險水平的情況下，一般高血壓患者的初始血壓控制目標為＜140/90 mmHg，老年人為(140～150)/90 mmHg。對于高危高血壓患者，當血壓超過130/85 mmHg時即考慮藥物治療［3］。
對于積極降壓對患者腦血管疾病的預防價值，國內外已開展多項干預性或觀察性研究，并展開激烈討論。然而，目前關于積極降壓的有效性及安全性仍存在爭議。本文旨在回顧并總結積極降壓對腦小血管病預防和治療的影響。
1 高血壓與腦小血管病影像的相關性
腦小血管病累及顱內小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈［4］,在臨床及科研中，其診斷多依賴CT、磁共振成像（MRI）等影像技術。腦小血管病特征性的影像改變包括：近期的皮質下小梗死（常被稱為腔隙性梗死）、血管源性腔隙、血管源性腦白質高信號(WMH)、血管周圍間隙、微出血和腦萎縮［5］。
在橫斷面研究中，盡管高血壓的診斷標準略有差異，高血壓與腦小血管病的相關性已被廣泛證實。高血壓與腦小血管病影像負荷（包括總負荷、腔隙性梗死、WMH、腦微出血及血管周圍間隙）均獨立相關［6-10］。近期日本一項對1451名健康人群的研究結果顯示,收縮壓每增加1個標準差（17.9 mmHg），腦小血管病總負荷評分≥3分風險增高1.96倍（95％ CI：1.41～2.74）［6］。既往研究提示，并非僅血壓升高與WMH相關，鹿特丹一項長達20年的隨訪研究發現，20年的舒張壓增量和皮質下白質病變負荷呈J型關系［10］，且與20年前的基線血壓相比，收縮壓無論升高還是降低＞10 mmHg，均與皮質下WMH增多相關。
2010年發表的一項關于老齡人群24 h動態血壓的長期研究發現，動態血壓監測比單點血壓測定值與腦小血管病的相關性更強［11］，此后多項研究采用24 h動態血壓、夜間血壓、日間血壓、血壓變異性等指標探索血壓與腦小血管病影像負荷的關系，研究發現血壓變異性增大與腦小血管病獨立相關。荷蘭一項納入699例首次發生腔隙性腦梗死患者的單中心隊列研究發現，24 h動態收縮壓每升高10 mmHg，每年總腦小血管病負荷增加1分的風險升高1.25倍（95% CI：1.02～1.52），舒張壓每升高5 mmHg，每年總腦小血管病負荷增加1分的風險升高1.32倍（95% CI：1.12～1.56）（總腦小血管病負荷被定義為：存在血管源性腔隙、血管源性WMH、血管周圍間隙或微出血各賦值1分，總分范圍0～4分，分值越高則認為負荷越大）［12］。另有研究指出，非勺型或反勺型夜間動態血壓為腔隙性腦梗死的危險因素［13］。
2 降壓治療對腦小血管的保護作用
在過去幾年中，美國國立衛生研究院支持開展了3項隨機臨床試驗，以確定低于通常建議的高血壓治療目標是否對預防心血管疾病和卒中有更大的益處，這3項研究分別是Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)［14］，Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) ［15］和Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3)試驗［16］。
2013年，SPS3試驗結果在Lancet發表，這是一項全球多中心、隨機雙盲臨床試驗，納入了3020例6個月內發生過腔隙性卒中或短暫性腦缺血發作的患者，隨機分為標準降壓組（收縮壓目標130～149 mmHg）及強化降壓組（收縮壓目標＜130 mmHg），平均隨訪3.7年發現，和標準降壓組相比，強化降壓組的年卒中復發率較低（HR=0.81，95% CI：0.64～1.03, P=0.08），但未達到統計學差異；且強化降壓并不能顯著降低患者的卒中復發、致殘/致死性卒中、心肌梗死或血管性死亡；全因死亡率及治療相關不良事件在兩組之間亦無統計學差異［17］。
因此，積極降壓（收縮壓目標＜130 mmHg）在腔隙性梗死患者中可能降低卒中，尤其是出血性卒中的復發率，并且耐受良好。后續研究進一步指出血壓與結局之間存在J型關系［18］，研究發現J型關系的拐點是124/67 mmHg，即血壓為124/67 mmHg時事件發生率最低。
SPS3研究仍存在一定局限性，首先試驗未提供75歲以上患者結局的亞組分析，因此強化降壓方案在老年人群中的適用性受到質疑。另外，也有研究者認為治療副作用（如跌倒及體位性低血壓）的評估方法敏感性不足，這可能導致不良事件的發生率被低估，因此積極降壓的安全性仍有待進一步研究。
Intensive Versus Standard Ambulatory Blood Pressure Lowering to Prevent Functional Decline in the Elderly (INFINITY)試驗是一項2013年啟動的前瞻性隨機平行組開放標簽盲法終點研究，共納入199例24 h收縮壓為150～180 mmHg且MRI有WMH的患者，隨機分為標準降壓（24 h平均收縮壓＜145 mmHg）及強化降壓（24 h平均收縮壓＜130 mmHg）兩組，此研究為第一個利用24 h動態血壓為降壓目標的干預性試驗［19］。INFINITY試驗預計于2018年完成，但至今未見結果發表，不同降壓目標組間的結局差異令人十分期待。
Stratification of Blood Pressure Control Against Pro-gress of
Cerebral Small Vessel Disease in Poststroke Patients(APPROVE)研究是一項于2013年啟動、由北京大學第一醫院主持的的隨機對照試驗，將腔隙性腦梗死綜合征患者隨機分為強化降壓組及標準降壓組，計劃隨訪2年后對比MRI顯示的腦小血管病進展。目前尚未公開發表其隨訪研究結果。
數項已經完成的降壓治療臨床試驗進行了WMH變化的亞組分析，以闡釋不同種類降壓藥物對WMH進展的影響。
其中,Perindopril Protection Against
Recurrent StrokeStudy(PROGRESS)入組了5年內有卒中或短暫性腦缺血發作病史的患者，研究發現藥物治療組（培哚普利和吲達帕胺）比安慰劑治療組卒中事件顯著降低。該研究對192例已完善影像資料患者的亞組分析顯示，平均隨訪36個月后，藥物治療組新發WMH平均總體積比安慰劑組減少2.0 mm3（P=0.012），且入院時WMH較嚴重的患者差異更顯著［20］。此研究提示降壓治療可能減少新發白質病變。
Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE)是一項隨機雙盲試驗，將招募的老年高血壓患者隨機分為血管緊張素受體阻滯劑組、坎地沙坦西酯組和安慰劑治療組，分別在基線評估后的第2和4年進行MRI檢查，分析最終納入133例受試者，結果發現總WMH的增量在3組中分別為5%、20%和32%，但治療方案并非總WMH改變的預測因素；另外，腦萎縮的進展也顯示同樣的趨勢（血管緊張素受體阻滯劑組＜坎地沙坦西酯組＜安慰劑治療組）（P=0.026）［21］。該研究指出血管緊張素受體阻滯劑降壓治療在預防WMH及腦萎縮進展方面具有優勢。
雖然SCOPE試驗的結果提示降壓治療對腦萎縮的進展具有保護作用，但關于積極降壓治療是否仍具這種保護作用，Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in
Diabetes(ACCORD-MIND)提出了質疑，該研究納入了1439例認知下降的2型糖尿病患者，隨機分為強化降壓組（收縮壓目標＜120 mmHg）和標準降壓組（收縮壓目標＜140 mmHg），隨訪40個月后發現，與標準降壓組相比，強化降壓組總腦容量下降更明顯（-1.86 cm3比-1.61 cm3，P=0.01），但認知測試結果未見明顯差異［22］，該研究未對其他神經影像指標進行分析。由此可見，積極降壓對腦萎縮的影響不一定有益。
3 積極降壓的安全性問題
強化降壓方案的安全性一直以來令人擔憂，目前多項報道指出積極降壓與不良事件的增多相關，包括體位性低血壓、跌倒等［23］。
Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes(PROFESS)研究招募了20 332例既往缺血性卒中患者，隨機分配至替米沙坦或安慰劑治療組，隨訪2.5年后根據患者血壓水平分為正常超低值組(收縮壓≤120 mmHg)、正常低值組(收縮壓120～＜130 mmHg)、正常高值組(收縮壓130～＜140 mmHg)、高值組(收縮壓140～＜150 mmHg）和超高值組(收縮壓≥150 mmHg)，結果顯示正常超低值組的復發性卒中（HR=1.29， 95% CI：1.07～1.56）及心肌梗死/血管源性死亡(校正HR=1.31，95% CI：1.13～1.52) 風險增高［24］。
另外一項對20 000余例近期缺血性卒中患者的觀察性研究顯示，正常低值血壓(收縮壓＜120 mmHg)患者的卒中復發率更高，但未給出關于不同類型卒中結局或影像學特征分類的亞組分析［25］。
SPS3研究組近期發表的一篇血壓反應模式分析結果顯示，較高的基線血壓與較多的不良事件相關［26］。其他公認的與積極降壓副作用相關的因素包括年齡較大、一般狀況虛弱、既往嚴重跌倒史及認知障礙。總之，強化降壓方案的安全性仍需進一步研究驗證。
4 總結與展望
綜上所述，高血壓與腦小血管病影像的相關性已被廣泛證實，奠定了降壓治療在腦小血管病患者二級預防中不可動搖的地位。
目前有數項研究證實更積極的降壓治療對腔隙性卒中患者的二級預防以及WMH增加的預防可能有一定意義，但確切的降壓目標值并未確定。多項研究指出，血壓與臨床結局可能呈現J型關系，血壓過低或過高可能均有害，但降壓水平的獲益拐點有待進一步探索。另外，積極降壓治療方案的安全性尚未確證，尤其在老年人群中的適用性有待研究。
未來關于積極降壓治療對腦小血管病患者二級預防影響的研究應重點關注患者取得最大獲益的血壓控制目標，以及根據不同年齡分層推薦相應的最佳降壓目標。期待更多的干預性研究為腦小血管病二級預防降壓目標提供依據，以便為患者更好地施行個體化治療。
