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本文由褚福浩編譯，董小橙、江舜堯編輯。

原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)載。

原名：The gut microbiota at the intersection of diet and human health

譯名：在飲食和人類健康的交互點的腸道微生物群

期刊：Science（DIET AND HEALTH）

IF：41.058

發(fā)表時間：2018年 

第一作者：Nicholas Chia

作者單位：美國科羅拉多州立大學(xué)食品科學(xué)與人類營養(yǎng)系

飲食與腸道微生物群之間存在共生關(guān)系，飲食因素是最有效的微生物群組成和功能的調(diào)節(jié)劑之一。腸道微生物反過來影響攝入營養(yǎng)素的吸收，代謝和儲存，并對宿主生理有潛在的深遠影響。人體腸道微生物群由數(shù)萬億個微生物細胞和數(shù)千種細菌組成，個體間的腸道微生物的特定組成特征不同。盡管成熟的微生物群具有相當?shù)膹椥裕鼤艿絻?nèi)部和外部刺激而在個體內(nèi)改變。微生物豐富度和多樣性等穩(wěn)定性的標志，通常作為腸道健康的指標，因為它們與慢性疾病和代謝功能障礙反向關(guān)聯(lián)。然而，個體間變異性和腸道微生物群的可塑性阻礙“健康”微生物群的鑒定，通過操縱各種外部因素進行重塑腸道微生物的結(jié)構(gòu)和生物輸出，可能改善人類健康。飲食是影響腸道微生物群的重要外部因素。宿主膳食模式的改變會改變微生物的代謝，飲食誘導(dǎo)的微生物結(jié)構(gòu)變化對人類生理和疾病過程產(chǎn)生重要影響。

1、營養(yǎng)成分

1.1 微生物可利用的碳水化合物（MAC）

每種主要的常量營養(yǎng)素和許多微量營養(yǎng)素可改變腸道微生物組。在常量營養(yǎng)素中，膳食碳水化合物（CHO）的效果最佳。簡單的CHO如蔗糖會導(dǎo)致實驗動物的快速微生物群重塑和代謝功能障礙。復(fù)合CHO是由多種多糖的連接，難以被人類胃腸道消化。腸道微生物具有數(shù)百倍的CHO降解酶，能降解難消化的CHO作為其主要能量來源。膳食MACs的改變對微生物群的組成和功能有重要影響。與工業(yè)化社會相比，消耗高水平MAC的以農(nóng)藝和游牧狩獵為主要生活方式的社會顯示出更大的微生物豐富度和多樣性。高MAC飲食會在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)改變?nèi)祟惖奈⑸锶航M成。喂食低MAC飲食的小鼠微生物群的組成分類減少，在幾代后代中復(fù)雜的多樣性喪失且在重新攝入MAC后沒有恢復(fù)。

當?shù)蚆AC攝入時，在所有細菌類群中細菌豐度并未降低，因為通常消耗膳食糖蛋白的某些細菌物種也可以使用腸粘液層的糖蛋白作為替代能源。這些細菌對粘液層的過度消耗可能是MAC限制的重要結(jié)果，進而損害屏障完整性、增強炎癥和病原體易感性。MAC限制的另一個結(jié)果是短鏈脂肪酸（SCFA）產(chǎn)生的減少。 SCFAs是細菌發(fā)酵的主要終產(chǎn)物，反映人類與細菌共生體之間共生關(guān)系。MAC為腸道細菌提供了關(guān)鍵的能量來源，其降解產(chǎn)生的SCFAs有益于宿主，既可以從其他難以降解的碳水化合物中獲取能量，也可以作為強效調(diào)節(jié)分子（圖1）。SCFA通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）發(fā)出信號，調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)，脂質(zhì)和碳水化合物代謝，以及抑制炎癥信號等生理過程。丁酸鹽被腸上皮細胞攝取并用作這些細胞的主要能量來源。丁酸鹽（以及較小程度的丙酸鹽）可以阻斷組蛋白脫乙酰酶（HDAC）以調(diào)節(jié)基因表達。所有SCFA均可以不同的親和力與腸和其他細胞中的G蛋白受體結(jié)合，以調(diào)節(jié)能量代謝，腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和免疫應(yīng)答。乙酸鹽和丙酸鹽主要在肝臟中代謝，其中丙酸鹽用作糖異生的底物，乙酸鹽用作能量來源和脂肪酸合成。

MAC含有多種多樣的寡糖和多糖，具有相當大的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性和對微生物生態(tài)的多種影響。“益生元”作為特殊的MAC，是選擇性增強雙歧桿菌和乳桿菌生長的寡糖，可以改變?nèi)梭w腸道微生物群的組成，并調(diào)節(jié)炎癥和代謝綜合征的標志物。盡管仍需要通過特定微生物群體選擇性地使用膳食底物，但潛在底物和特定微生物更具有包容性。候選益生元底物也包括非多糖膳食組分，如多不飽和脂肪，共軛亞油酸和植物化學(xué)物質(zhì)/酚類等。除了雙歧桿菌和乳酸桿菌之外，其他對宿主健康有益的細菌也可以用于使用益生元。

圖1. MAC發(fā)酵罐產(chǎn)生可與宿主組織發(fā)生多種相互作用的SCFA 

1.2 膳食脂肪

膳食脂肪的增加也大大改變了微生物群的組成。喂食高脂肪飲食（總熱量攝入量為40％至80％）的實驗小鼠在擬桿菌中的細胞水平降低，并且在厚壁菌和變形菌中增加。在對體重增加有抗性的小鼠中也能觀察到這些變化，表明膳食脂肪對微生物群有直接影響。而無菌（GF）小鼠免受高脂肪飲食的代謝后果，表明腸道微生物可能是脂質(zhì)誘導(dǎo)的代謝功能障礙的重要介質(zhì)。與碳水化合物一樣，脂質(zhì)介導(dǎo)的對微生物群的影響取決于脂質(zhì)類型和來源。腸道微生物可以介導(dǎo)高脂肪攝入的代謝結(jié)果的一種機制是通過脂多糖（LPS）（革蘭氏陰性細菌的細胞壁成分）的易位。據(jù)報道，高脂肪餐后人體中循環(huán)LPS的增加，對肥胖個體的加劇作用更強。一旦進入循環(huán)，LPS通過Toll樣4受體信號傳導(dǎo)引發(fā)強烈的炎癥反應(yīng)，這與心血管和代謝疾病的發(fā)展有關(guān)。

初級膽汁酸在肝臟中由膽固醇產(chǎn)生，分泌到小腸中，并促進膳食脂質(zhì)的溶解、吸收和消化。腸道微生物對初級膽汁酸的改變主要包括共軛氨基酸的水解，7a/b-脫羥基化，以及不同位置的羥基的氧化和差向異構(gòu)化（圖2）。膽汁酸通過法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體1（TGR5）作為動態(tài)信號分子。腸道微生物也對FXR和TGR5表達和信號傳導(dǎo)有直接影響。因此，腸道微生物群有助于調(diào)節(jié)膽汁酸組成，豐度和信號傳導(dǎo)，并且這種調(diào)節(jié)可能不僅對脂質(zhì)消化和吸收具有重要意義，而且對于代謝疾病的發(fā)展和預(yù)防也具有重要意義。

圖2. 腸道細菌對初級膽汁酸的轉(zhuǎn)化方式

1.3 膳食蛋白質(zhì)

膳食蛋白質(zhì)能調(diào)節(jié)微生物組成和代謝物的產(chǎn)生，氨基酸是提供腸道微生物必需的碳和氮。氨基酸分解代謝產(chǎn)生許多代謝物，如SCFA、支鏈脂肪酸、吲哚、酚、氨和胺，都可以影響宿主健康（圖3）。例如，酚類，吲哚類和胺類可與一氧化氮結(jié)合形成與人群中的胃腸癌相關(guān)的遺傳毒性N-亞硝基化合物。腸道微生物將氨基酸色氨酸代謝成各種物質(zhì)，包括吲哚丙酸（IPA）和吲哚-3-乙酸（I3A）。吲哚丙酸（一種色氨酸的微生物代謝產(chǎn)物）可維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)并防止實驗性結(jié)腸炎。吲哚-3-乙酸酯是另一種細菌衍生的色氨酸代謝物，最近被證明可以減少肝細胞和巨噬細胞的炎癥。氨基酸肉毒堿的微生物代謝產(chǎn)生三甲胺（TMA），其隨后在由含黃素的單加氧酶（FMO）催化的反應(yīng)中在肝臟中被氧化成TMAO。循環(huán)TMAO水平的增加與代謝疾病有關(guān)。

圖3. 氨基酸與腸道微生物群之間的相互作用

1.4 微量營養(yǎng)素

除主要的常量營養(yǎng)素外，腸道微生物群還調(diào)節(jié)各種微量營養(yǎng)素的合成和代謝產(chǎn)物。例如，B族維生素可以由100多種細菌物種合成，所涉及的合成途徑的分析表明，細菌協(xié)同交換B族維生素以確保存活。維生素和微生物群之間的關(guān)系似乎是雙向的，因為宿主提供的幾種維生素塑造微生物組成并在細菌內(nèi)發(fā)揮關(guān)鍵功能。例如，核黃素調(diào)節(jié)細菌的細胞外電子轉(zhuǎn)移和氧化還原狀態(tài)，維生素D及其受體有助于調(diào)節(jié)腸道炎癥，部分是通過塑造微生物生態(tài)學(xué)。

金屬是許多哺乳動物和細菌生理過程的輔助因子，可以顯著改變微生物群。缺鋅是發(fā)展中國家潛在致命的兒童腹瀉的一個重要危險因素，它可以增加病原菌的數(shù)量。鐵是病原體生長必需的微量營養(yǎng)素，限制鐵攝入是營養(yǎng)免疫力的有效形式。人類母乳傳遞乳鐵蛋白，一種鐵結(jié)合糖蛋白，保護未發(fā)育的嬰兒腸道免于病原體定植，嬰兒補鐵可以增加病原體生長和腸道炎癥。高鹽攝入量與西方飲食的心血管后果有關(guān)。最近的數(shù)據(jù)表明，高鹽飲食對實驗動物和人類的高血壓作用是由乳桿菌水平降低和隨后促炎性T輔助17細胞增加所介導(dǎo)的。

1.5 食品添加劑

食品添加劑對腸道微生物群和腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響，進而影響人類健康。例如，，與無菌小鼠相比，正常小鼠食用兩種膳食乳化劑聚山梨醇酯-80和羧甲基纖維素會誘導(dǎo)肥胖，腸道炎癥和代謝功能障礙。含有這些乳化劑的食物種類繁多，如無麩質(zhì)和減脂產(chǎn)品，冰淇淋，葡萄酒和泡菜。此外，非營養(yǎng)性甜味劑（NNS）也與腸道相關(guān)的代謝改變有關(guān)。在一系列嚙齒動物和人類的實驗中，NNS消耗以微生物群依賴的方式誘導(dǎo)葡萄糖耐受不良。

2、飲食模式

研究個體營養(yǎng)素對健康影響的一個明顯限制是這些營養(yǎng)素很少被單獨使用。因此，對個體常量營養(yǎng)素的實驗性研究總是要改變其他可能對其自身具有代謝作用的常量營養(yǎng)素的攝入。例如，高脂肪飲食通常纖維含量低，并且可能是后一種特征及其對微生物群的下游影響，其驅(qū)動飲食的一些代謝后果而不是其自身的高脂肪含量。鑒于孤立地研究營養(yǎng)素的局限性，人們越來越關(guān)注這種實驗性還原論，以及研究更廣泛膳食模式對健康的影響。

2.1 生酮飲食

生酮飲食的特征在于非常低的CHO消耗（總熱量攝入的5至10％），足以增強酮的產(chǎn)生。它最初是作為難治性兒童癲癇的治療方法開發(fā)的，腸道微生物群對生酮飲食的反應(yīng)可能在這種干預(yù)對癲癇兒童的療效中發(fā)揮作用。動物數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)保護作用是通過調(diào)節(jié)特異性腸道細菌來介導(dǎo)的，這些細菌增強了海馬體內(nèi)的氨基丁酸/谷氨酸水平。近年來，生酮飲食常用于減肥，并已被證明可以延長實驗動物的壽命并減少疾病發(fā)作。相反，一些檢查生酮飲食的人類研究表明其對微生物生態(tài)學(xué)和腸道健康有負面影響。然而，這些研究是在具有特定代謝條件的小群組中進行的，限制了對更大群體的推廣。由于生酮飲食的改良模式正在迅速普及，因此有必要檢查它們對腸道微生物群和腸道環(huán)境的長期安全性和影響。

2.2 舊石器時代的飲食

舊石器時代的飲食，旨在模仿農(nóng)業(yè)社會前的飲食模式，通常被用于西方社會中個人減肥的高蛋白/低CHO飲食。臨床上，舊石器時代的飲食模式正在用于探究治療炎癥性腸病（IBD）。雖然最初的研究結(jié)果很有希望，但該研究是在一個小隊列中進行的，需要額外的營養(yǎng)補充來減少鐵和維生素D的缺乏。盡管缺乏干預(yù)研究來檢查用舊石器時代飲食取代西方飲食的微生物群特定效應(yīng)，但工業(yè)化人口與現(xiàn)代狩獵者社會之間的比較研究提供了一些見解。Hadza是一個狩獵采集部落，其生活方式被認為是模仿舊石器時代社會的生活方式，很少遇到困擾工業(yè)化社會的代謝疾病，其微生物群的特點是微生物多樣性更強。然而，很難將這些微生物群和健康益處歸因于降低CHO攝入量，因為Hadza飲食富含植物來源的MACs，并且它們的微生物群含有高豐度的CHO代謝細菌。此外，西方社會的飲食缺乏Hadza飲食中的許多傳統(tǒng)食物和季節(jié)變化，突出了傳統(tǒng)的狩獵-采集飲食與西方社會個人采用的現(xiàn)代舊石器時代飲食之間的有限相似之處。

2.3 素食飲食

富含植物的飲食長期以來一直是飲食建議的一個關(guān)鍵特征，純素食/素食飲食與積極的健康結(jié)果和降低的疾病風險相關(guān)。這些有益效果可延伸至腸道微生物群。植物性食物構(gòu)成膳食MAC的主要來源，并且消耗素食或主要以植物為基礎(chǔ)的飲食的個體的微生物群表現(xiàn)出更大的MAC發(fā)酵能力。然而，一些干預(yù)和橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，雜食動物和素食者之間的微生物群差異不大，并表明膳食模式對微生物群的影響在屬和物種水平上最大，而在更廣泛的組成特征如多樣性和豐富度上相對最小。盡管缺乏全面的微生物群的組成變化，物種水平的變化似乎足以改變代謝產(chǎn)物，因為素食者的SCFA產(chǎn)量通常會增加。這些微生物代謝產(chǎn)物在多大程度上調(diào)節(jié)了素食飲食的有益作用尚不清楚。

除了提供MAC之外，植物性食品還提供多種植物化學(xué)物質(zhì)來源，這些生物活性小分子可能會影響人類健康。在植物中，許多植物化學(xué)物質(zhì)被糖基化，在食用時降低其生物利用度和生物活性。植物化學(xué)物質(zhì)經(jīng)常到達下腸道，并且可以在腸道中發(fā)揮直接的抗微生物和抗炎作用。此外，植物化學(xué)物質(zhì)可以通過微生物酶修飾成具有更高的生物利用度和改變的生物活性的代謝產(chǎn)物。例如，將天然存在的大豆異黃酮生物轉(zhuǎn)化為雌馬酚，與母體化合物相比，雌馬酚表現(xiàn)出提高的生物利用度。因此，植物化學(xué)生物利用度的微生物改變，可能反映基于植物的飲食的有益效果的另外的機制。

2.4 地中海飲食

地中海飲食強調(diào)食用各種食物（水果，蔬菜，豆類，不飽和脂肪和有限的紅肉攝入量），而不是排除特定的食物類別或限制特定的常量營養(yǎng)素比例。許多流行病學(xué)研究和臨床試驗表明，地中海飲食可降低總死亡率和多種慢性疾病的風險。雖然這些研究中只有少數(shù)研究了對微生物群組成的影響，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，地中海飲食引發(fā)了有利的微生物群特征和代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，且微生物多樣性與膳食相關(guān)。

例如，更接近地中海飲食模式與較低的厚壁菌：擬桿菌的比例和較高的糞便SCFA檢出相關(guān)。總的來說，這些研究表明，應(yīng)該注重各種植物性食物的充足搭配，而不是排除動物性食物，并支持飲食多樣性是微生物群穩(wěn)定性的驅(qū)動因素的概念。

2.5 以微生物為目標的飲食

隨著人們對腸道微生物群及其影響人類健康的潛力的認識不斷提高，最近出現(xiàn)了許多以微生物為目標的飲食方式。盡管許多這些飲食的科學(xué)前提在邏輯上植根于流行的范例，但他們未能認識到我們在飲食-微生物-宿主相互作用方面的知識存在許多差距。特定碳水化合物飲食（SCD）限制復(fù)合碳水化合物和精制糖，這些化合物在胃腸道中被吸收不良，導(dǎo)致細菌過度生長和腸道失調(diào)。與低FODMAPs飲食一樣，有一些證據(jù)表明IBD患者在接受SCD時會有益處，盡管長期堅持這種限制性飲食很困難。SCD的衍生飲食模式是腸道和心理學(xué)綜合癥（GAPS）飲食，其通過添加具有腸道愈合潛力的食物而擴展到超過飲食排除特定食物。這包括食用富含營養(yǎng)的骨骼湯以再生腸道內(nèi)層和抗菌食物，如大蒜，以減少病原體負荷。

雖然人們普遍認為含有益生菌的發(fā)酵食品會改變腸道微生物群并賦予宿主健康益處，但發(fā)酵食品很少含有足量的特定益生菌。此外，關(guān)于益生菌作為人腸道微生物群調(diào)節(jié)劑的作用的證據(jù)有限。最近的數(shù)據(jù)表明，即使補充量的益生菌也對人類腸道生態(tài)學(xué)產(chǎn)生有限的影響，甚至可能對抗生素使用后的微生物群重新定植產(chǎn)生不利影響。有證據(jù)表明，醋酸是發(fā)酵的代謝副產(chǎn)物，可以抑制食欲，減少餐后胰島素反應(yīng)和葡萄糖漂移。此外，與同一食品的非發(fā)酵形式相比，一些發(fā)酵食品具有更高的營養(yǎng)成分和更高的B族維生素，這表明發(fā)酵食品的益處可能是由于微生物代謝物，而不是微生物本身。

總結(jié)及展望

過去十年收集的數(shù)據(jù)已經(jīng)將腸道微生物群確定為定義疾病風險和飲食反應(yīng)的個體間差異的重要因素。腸道微生物群作為人體生理學(xué)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，隨著以微生物為主的產(chǎn)品指數(shù)增長，益生菌市場向數(shù)十億美元產(chǎn)業(yè)的增長。盡管關(guān)于微生物群及其與飲食和人類健康的關(guān)系的基本問題仍未得到解決，但微生物群靶向療法的商業(yè)化和普及已經(jīng)加速。例如，將微生物群與疾病過程聯(lián)系起來的大部分數(shù)據(jù)都是在動物模型中產(chǎn)生的，需要進行人類喂養(yǎng)研究以確定其相關(guān)性，然后才能將其轉(zhuǎn)化為實用的營養(yǎng)建議。

微生物群的可塑性使以微生物組為靶點的干預(yù)措施成為疾病預(yù)防和治療的有力方法。微生物群可塑性的程度以及對微生物干擾的反應(yīng)的可能性，可能取決于基線微生物種群和過去的飲食模式。因此，鑒定關(guān)鍵飲食反應(yīng)性微生物的存在對于預(yù)測人類飲食干預(yù)的成功可能是重要的。微生態(tài)失衡是與疾病狀態(tài)相關(guān)的微生物群組成的改變，與不良飲食和許多慢性疾病有關(guān)。最近提出的“安娜卡列尼娜（Anna Karenina）假說”表明，微生態(tài)失調(diào)不是一種確定的模式，而是微生物群穩(wěn)定性的喪失，導(dǎo)致從常態(tài)中分散。這表明需要定義健康的微生物群，這在個體基礎(chǔ)上是有問題的，因為環(huán)境，遺傳，過去的飲食，運動和地理等因素都在塑造微生物群中發(fā)揮作用，這些個體影響可能或可能沒有轉(zhuǎn)化為有形的健康結(jié)果。

隨著更準確的功能分析的出現(xiàn)，將蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)與現(xiàn)有的基于DNA的微生物群評估方法相結(jié)合，可以避免定義健康與不健康微生物群體的需求。為此，最近啟動了整合人類微生物組計劃，以在功能上表征不同生命階段和特定疾病狀態(tài)開始時的人群。此外，新的生物信息學(xué)工具和建模算法正在提高我們將微生物群數(shù)據(jù)應(yīng)用于人類研究的能力。

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