大量研究表明，早期腫瘤的長期生存率遠高于中晚期腫瘤，很多腫瘤如果能夠在早期發現并得到早期治療，其治療效果遠比中晚期腫瘤的治療效果要好。基于早篩查、早發現、早治療的“三早預防”理念，有不少生物技術公司宣稱自己研發的新產品能進行腫瘤的早篩或者早診。
這些產品真的能夠給“患者”帶來實質性的幫助嗎？
我們以日本曾經開展過的嬰兒神經母細胞瘤的篩查為例來進行討論。神經母細胞瘤是發生在嬰兒期的一種惡性腫瘤，如果發現較晚，就會錯失手術機會。一方面1歲前診斷者總體上治療預后優于1歲以后診斷，另一方面篩查試驗簡單便宜，所以1985年，日本醫療界率先開展了針對6個月嬰兒的神母細胞瘤篩查，在最后確診的337例嬰兒中，治療后的5年生存率為97%，而在沒開展這項篩查之前，這個病的總體五年生存率僅為55%。
97% VS 55%即使是外行似乎也能看出來這篩查的效果似乎非常好。但這是不是就顯著地提高了參與篩查的嬰兒的健康水平呢？
獲知這一令人興奮的結果之后，澳大利亞新南威爾士州也計劃跟風開展這一項目，但在相關機構做出決定之前，一位謹慎的澳大利亞的統計學專家重新分析了日本人的數據，結果意外發現，接受篩查與未接受篩查的嬰兒存活率并無差異。可這又如何解釋前面97% VS 55%這樣明顯的差異呢？
原來，這其中有兩個統計學的偏倚讓日本醫界進入了誤區。
偏倚之一——領先時間偏倚（lead time bias）
如果我們僅以5年生存率為評價指標，那么97% VS 55%似乎足以說服我們接受這項篩查有益的結論了，但如果我們不是以診斷該病的時間為計算起點，而是以嬰兒的出生時間為起點，就會發現更早的診斷本身并不能使患兒活得更長，而僅僅是使他們帶病生存的時間更長了，并沒有實質性降低這種疾病在嬰兒群體中的死亡率。我們以以下圖示來形象地說明：
比如一群人在毫無癥狀的60歲時通過體檢查出某種癌癥，而后立刻開始積極治療，在經受了種種治療的考驗煎熬之后，他們活過了幾年相對健康的歲月，而后在70歲時，死于癌癥的復發。他們的五年生存率是100%，在確診癌癥之后，又存活了10年，這似乎是比較成功的治療了。
但是，這群人如果在60歲沒有參加這項篩查，而后他們很好地活到67多，這時他們出現癥狀了，及時就診后診斷為那種癌癥，經積極治療后，只存活了3年，他們都死于70歲。那么，這次治療，他們的五年生存率是0%，在確診癌癥之后，只存活了3年，這似乎是比較失敗的治療，會讓人覺得非常遺憾。相對于參加腫瘤篩查的情況，前者治療后活了10年，而后者治療后只存活了3年。
可是，這兩種人生的終點不都是70歲么？那么，他們參加的這項篩查讓你獲益了嗎？
偏倚之二——過度診斷偏倚（overdiagnosis bias）
神母細胞瘤這一家族，各亞型之間惡性程度差別很大，其中有些發展較慢，在嬰兒沒有表現出癥狀之前通過篩查被發現的，大都是這類。這樣的腫瘤治療效果當然很好，甚至有一部分可以不治而愈，而那些惡性度較高的亞型，則一般生長較快，很快就會表現出癥狀，這類神母細胞瘤往往預后就很差，而這部分恰恰就是難以通過篩查發現的病例——因為它們速度快得不給你機會。所以，那337例通過篩查而獲得確診的神母細胞瘤，原本就是預后較好的那一類，甚至有一部分你不去篩查，那就根本不會發現這個病，有些本可以自行消失不治而愈的，豈不是平白無故地就多挨了一刀？
我們再以以下圖示來形象地說明：
在沒有進行篩查的情況下，假設有1000名個體是某種惡性腫瘤患者，他們經治療5年后，有600名患者死亡，5年生存率是40%；如果在這些患者所在的人群中用某種技術進行篩查，能發現2000多名陽性個體，這些個體他們其實并不是惡性度比較高的腫瘤，在這種情況下，還是原來拿600名惡性度比較高的患者死亡，但整體的五年生存率卻提高到80%。
一層窗戶紙似的障眼法，就這樣一直讓日本醫療界被蒙蔽了20年，后來一項囊括三百萬名兒童的臨床試驗表明，這類篩查非但沒有任何益處，反而導致了不必要的手術和化療等一系列弊端。在日本大量患兒付出慘重代價之后，日本終于叫停了這個項目。
事后，作為旁觀者的我們，不得不驚嘆于澳大利亞那位專家的慧眼卓識，他居然能在一片積極的叫好聲中撥開數據的迷霧，使澳大利亞新南威爾士州的嬰兒免受其害。
與神母細胞瘤篩查類似的例子，還有前列腺癌的篩查，目前已有的高質量的證據提示，提高對該病的被檢出率，并不能對該病的病死率或總死亡率有影響，但很多人已經因此付出了不必要的代價，比如因手術造成陽痿。
我們必須承認，確實有些人可能會因前列腺癌的早期診斷而被救命，但目前的篩查手段實在分不清哪些是不治療也不會危及生命的（此類發病率更高），哪些是必須要治療（發病率低但兇險）的。為少數人的利益，而綁架一個人群去篩查，使數倍于受益者的人群遭受不必要的手術，這樣的篩查值得嗎？
所以，評價一種腫瘤篩查技術是否有效，要注意以下幾個方面
發現早期腫瘤患者人數增加，表明這種方法的靈敏性比較好；
發現的晚期腫瘤患者人數減少，經過早期治療確實有效地阻止了早期腫瘤向晚期腫瘤發展，表明這種篩查技術把大多數進展比較快、惡性度比較高的亞型篩選出來了。
死于這種腫瘤的患者人數減少，達到了終極目的，使更多的患者不會因為這種腫瘤而死亡。
講到這，我們需要重新了解究竟什么是真正的早篩和早診。
根據WHO的定義，腫瘤早期篩查是指用快速、簡便的方法，從大量尚未出現癥狀的人群中篩選出極少數腫瘤高危群體（陽性者），是腫瘤“三早預防”里面的早期發現環節。這里要強調腫瘤篩查是對無癥狀的“健康”人群進行的篩查，所篩查出的陽性者作為可疑對象，并不表明就是腫瘤患者，只是說明患者體內腫瘤相關物質的含量較高，是否體內已形成腫瘤，必須經其它技術手段進一步診斷。而腫瘤的早診是腫瘤“三早預防”里面的早期診斷環節，在有癥狀的患者中對腫瘤進行早期鑒定的技術方法。很多腫瘤在出現癥狀前，已具有轉移能力，等出現癥狀時，往往難以治療。如果能早期篩查出高危個體，經確診后早期治療，具有較高的五年甚至十年以上生存概率。
腫瘤的發生和發展是一個漫長的過程，最初的階段是分子癌變階段，這個階段由于遺傳因素或者環境因素的相互作用，導致了DNA 、RNA 或者蛋白分子發生了突變，這些分子突變經過8-10年的積累，通過多次細胞分裂的過程，會進入到細胞癌變階段，這時會有少數細胞獲得永生行，具有無限增值的能力，這個階段腫瘤細胞與人體的免息系統進行博弈的階段，大約經歷3-5年的博弈，如果腫瘤細胞占了上風，腫瘤細胞分裂增殖就會提速，發展成腫瘤組織，進入早癌階段，在這個階段，部分惡性度較高的腫瘤已具有侵襲性和轉移性。早癌組織經過1-3年的生長，逐漸變大，產生占位，對周圍組織和神經產生壓迫，讓患者出現不適癥狀，這時已進入癌癥的中晚期，腫瘤細胞侵襲血管組織，并多發轉移。
對腫瘤進行早篩和早診，可以更大概率地發現早期癌癥，從而提高其五年生存率，降低死亡率。以結直腸癌為例，1期腫瘤的五年生存率為95%，2期腫瘤的五年生存率為75%，3期腫瘤的五年生存率降為40%，4期腫瘤的五年生存率只有8%。所以，腫瘤的早篩早診早治療對提高五年生存率具有非常大的意義。但是目前我國早期結直腸癌的檢出率只有12%，腫瘤的早篩和早診還有待普及。
那么到底什么樣的人群真正需要腫瘤早篩？
腫瘤的早篩具有非常大的意義，但并不是所有人都適合進行早篩。腫瘤風險一般隨著年齡增長而增長，大部分腫瘤在年輕群體中的發病率是非常低的，篩查沒有明顯意義，因此年齡是腫瘤篩查的第一個指標。
不同的腫瘤的建議篩查年齡各不相同，但是如果有如下一些高風險因素，就要比別人更早更經常進行腫瘤篩查：
有過腫瘤病史
有腫瘤家族史
有與腫瘤相關的基因突變
有環境因素暴露史，如石棉，放射性物質接觸
有腫瘤相關的個人行為，如抽煙，飲酒和陽光暴曬
有兒童或青年期受到過治療性輻射
除此之外，腫瘤早篩還有風險，其實做不做早篩也是根據每個人的情況權衡自己收益和風險的決定。這些風險和獲益一定要告知參與腫瘤篩查的參與人員，讓其權衡后自己決定是否繼續進行腫瘤篩查。
某些早篩手段可能會引起出血或者其它健康問題。一些侵入性的檢查，比如胃鏡和腸鏡，可能會造成出血甚至穿孔。
可能會有假陽性的結果，會讓陽性個體產生焦慮等精神壓力，并需要增加更多的檢測，進而承受更多的檢測帶來的負面影響。
可能會存在假陰性的結果，這會給參與者提供錯誤的保證，可能使期心理上不再重視，導致診斷延誤，甚至等癥狀出現時患者也不進行醫療檢查。
可能會導致過度診斷，如果正確篩查出的癌癥進展很緩慢，在患者的生命中不會對其造成傷害，如果進行治療就是過度治療。如對于年齡超過75歲的女性，即使篩查出乳腺癌，在其預期壽命的10年內，乳腺癌對其不會生命造成嚴重的傷害，也許還沒等乳腺癌發展到很嚴重的地步，患者已經死于其它疾病，所以對于年齡超過75歲的女性不建議進行乳腺篩查。
發現腫瘤不一定能促進患者健康，或者增加患者壽命。
那么是不是就要拒絕所有早篩呢？剛剛我們講過，是要分篩查群體的，不同群體去做的風險收益比不一樣。比如以下三類群體就可以用合理的早篩技術進行篩查。
第一種：重度煙民
美國的一項針對對53,454 名重度抽煙的居民進行了肺癌的早篩，將篩查人群隨機分成兩組，一組進行低劑量CT篩查，一組進行X胸片篩查（之前已有研究表明X胸片對于肺癌的早篩無意義，此處作為對照組），低劑量CT的篩查陽性率是24.2% ，X光片篩查的陽性率6.9% 。對篩查的陽性患者進行治療，經過六年的隨訪，兩種篩查方法的死亡率分別是247/百萬人和309/百萬人，低劑量螺旋CT篩查能降低20%的死亡率，表明低劑量螺旋CT是一個有效的肺癌早篩手段，能夠發現更多的早期肺癌患者并及時進行治療。該研究成果發表在2011年的新英格蘭雜志上（N Engl J Med. 2011 August 4; 365(5): 395–409. doi:10.1056/NEJMoa1102873.）
第二種：有吸煙史或者二手煙的無癥狀40歲以上人群
在另一項多中心的腫瘤早篩項目中，對來自日本、美國、歐洲、以色列和中國總共31,567 有吸煙史或者二手煙的無癥狀40歲以上人群進行了低劑量CT篩查，484名參與篩查的人被診斷為肺癌, 其中412 名是I期肺癌，其中411 進行了手術切除，57 名進行了放療或者化療，16 名未進行任何治療。經過跟蹤隨訪和統計計算，全部患者（不考慮分期和治療），十年生存率是80%；302 名接受手術治療的I期患者，十年生存率是92%；8
名不接受治療的I期患者全部在5年內死亡。
這項肺癌篩查的研究表明，低劑量CT進行肺癌早篩，能顯著提高患者的十年生存率，尤其是I期肺癌的患者，經過積極治療后，十年生存率提高更明顯，而不接受治療的患者，即使處于腫瘤的早期，也會在五年內迅速惡化并死亡。這項研究成果發表在2006年的新英格蘭雜志上（N Engl J Med 2006;355:1763-71.）。
第三種：食管癌高發區40歲以上農村居民
在一項國內針對食管癌高發區河南林州市40歲以上農村居民進行的上消化道早篩項目中，對65829名篩查人群進行了內鏡篩查，共檢出食管癌157例，其中食管癌病例包括黏膜內癌/黏膜下癌141例和浸潤癌16例。篩查出的癌癥患者全部進行了治療和長期隨訪，并以本篩查項目開始前當地醫院發現的散發食管癌患者為對照，研究了他們的十年生存率的情況，發現早篩項目發現的食道癌患者經過治療后十年生存率明顯高于非篩查組食管癌患者。表明內鏡篩查是一個有效的食管癌早篩手段。
總結：早篩有益的前提一定是針對合適的高危人群。
接下來，我們再看看現在市場上炒得火熱的分子診斷領域腫瘤早篩早診技術。
目前市面上有很多公司宣稱自己研發的新產品能用于腫瘤的早篩早診，那么如何甄選出真正有臨床意義的創新性早篩早診產品呢？
我們覺得可以從以下幾個方面來衡量：
1、能篩查出跟公認的腫瘤篩查方法相同的腫瘤類型，前面談到的公認的腫瘤篩查方法經過多年臨床實踐驗證，能夠發現更多的早期腫瘤，能夠降低群體中晚期腫瘤的發病數量，降低腫瘤的死亡率。如果新的篩查方法也能夠篩查出相同類型的腫瘤，提示這種篩查技術可能對于腫瘤防治是有效的。
2、篩查出的腫瘤早期治療比晚期治療更有效。對于一些惡性度比較高的腫瘤，早期還沒擴散時通過根治手術和對應的放化療措施進行治療，長期生存率非常高，這時治療死亡率能大大降低，如果發展到晚期，腫瘤多發轉移擴散，沒有很有效的辦法治療，腫瘤死亡率很高，針對這一類腫瘤的篩查方法如果能更多地篩查出早期患者，將具有非常重要的意義。
而一些進展比較慢的腫瘤，比如甲狀腺癌，前列腺癌，早期治療并不比晚期腫瘤效果更好，還有一類進展非常快的惡性腫瘤，比如胰腺癌，早期發現和晚期發現，治療效果一樣差，根本不給我們治療機會，這兩類腫瘤都不適合進行早篩。
3、對早期腫瘤的靈敏度比目前篩查方法高就可以，不用像特異性那樣必須要求90%以上。
如果新的篩查技術也能夠篩查出同類型的早期腫瘤且靈敏性比目前法高，將具有非常重要的意義。但是如果不提高特異性而單純提高靈敏度的話，陽性結果的真實率（陽性預期值，PPV）提升的空間也十分有限。
下圖所示就是假設在高危人群中的發病率是3%、特異性是90%的前提下，隨著靈敏性的提高，PPV最多也就上升到25%，也就是說有四分之三以上的篩查陽性都是假陽性。
4、特異性>90%是門檻，再往上是越高越好。
特異性是衡量否適合腫瘤篩查的一項重要指標，特異性越高，被誤診為陽性的人數就越少。在特異性90%以下時，特異性的增加并不能明顯提升假陽性個體的排除率，在特異性大于90%時，特異性的進一步提高可大幅提高假陽性個體的排除率。
下圖所示就是假設在高危人群中的發病率是3%、靈敏度是90%的前提下，隨著特異性的提高，陽性結果的真實率（陽性預測值，PPV）隨著特異性的上升大幅提升。
5、針對發病率相對較高的病種。發病的高低直接影響了真陽性個體的數量，所以如果發病率比較低，檢測的PPV會很低。另外真實病例人數較少，其社會影響和經濟效益都比較低，都不適合大規模投入。
這也從一個側面說明了篩查必須在高危人群中進行，而不要在普通人群中進行的道理，比如下圖所示，假設某種腫瘤在普通人群中的發病率只有0.1%，如果用靈敏度是90%、特異性是99%的檢測技術進行篩查，PPV不過是8.26%，如果在高危人群中篩查，發病率提高到3%，這時再用同樣的技術進行篩查，PPV會大幅提升到73.6%。同理，對于一些罕見的腫瘤，要么找不到高危人群，要么高危人群中發病率也比較低，那就沒有篩查的必要了。
6、取樣方便，快速簡便。作為篩查手段，因為面對的群體比較大，取樣方便一方面讓篩查人群的接受度比較高，另一方面也能節省醫務人員的操作時間，篩查更多的人。
7、價格相對較低。因為篩查的群體大部分都是健康人，對于大部分來說，并沒有檢測的迫切性，所以價格會成為影響他們是否接受篩查的一個重要因素。另外，很多篩查項目是政府買單，在有限的經費內篩查更多的群體，發現更多的真實患者，具有更重要的社會意義。
對于早診產品，因為面對的是有癥狀的群體，其中真正的患者比例比較大，所以要求相對來說沒那么高。我覺得具有以下特點的早診產品可以認為是一款比較好的腫瘤早診產品：（滿足其中一條或者幾條均可，不必像早篩技術那樣全部滿足）
對于癌種來說，篩查出的腫瘤早期治療比晚期治療更有效；
對早期腫瘤的靈敏度比傳統方法高；
特異性比其它方法高；
取樣更方便，更簡便快捷；
能大幅降低成本。
最后，我們想說，腫瘤早篩早診不能籠統認為早篩查早受益。要看是否針對高危人群及發病率、具體是什么腫瘤、早篩技術和現有篩查技術比較、以及是否有良好的預后治療等等。用錯了，反而適得其反。
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參考文獻：
1.The National Lung Screening Trial Research Team. Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening. N Engl J Med. 2011 August 4; 365(5): 395–409.
2.The International Early Lung Cancer Action Program Investigators. Survival of Patients with Stage I Lung Cancer Detected on CT Screening. N Engl J Med 2006;355:1763-71.
3.劉曙正, 于亮, 李變云等。林州市食管癌篩查病例與非篩查病例生存情況比較。中華預防醫學雜志2018, 52(3):238-242.
4.圖片部分來自于網絡
